正常上皮細胞と変異細胞の境界で生じる相互作用メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K07559
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 釜崎 とも子 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (20384183)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 細胞競合 / RasV12 / 細胞膜 / 細胞突起 / 細胞間接着 / BARファミリータンパク質 / SrcY527F / Ras変異細胞 / 電子顕微鏡 / 超解像顕微鏡

研究開始時の研究の概要

がんの超初期段階において上皮細胞層に変異が生じると、変異細胞が上皮細胞層から積極的に体外へ排除される。この現象は、二つの過程に分けることができる。第一に、上皮細胞層に生じた変異細胞の自律的変化を隣接する正常細胞が受容する過程と、第二に、正常細胞が受容したシグナルが引き金となり、正常細胞が変異細胞を排除するための細胞非自律的な反応が起きる過程である。本研究では、これらの過程を制御する分子・形態メカニズムに迫る。

研究成果の概要

がんの超初期段階では、正常細胞に囲まれたRas変異細胞は頭頂側に逸脱し、上皮細胞層から排除される。この抗腫瘍作用における正常-Ras変異細胞の相互認識メカニズムを明らかにするため、細胞間接着部位の電子顕微鏡解析を行った。その結果、cdc42-FBP17経路を介して形成される細胞突起finger-like protrusionが変異細胞と正常細胞の両方から伸長し、Ras変異細胞の上皮細胞層からの排除に重要であることが分かった。本研究により、正常細胞とRas変異細胞の境界における細胞間相互認識の仕組み ‘protrusion to protrusion response’ の存在が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性腫瘍多くは、複数のがん遺伝子あるいはがん抑制遺伝子の変異が蓄積することによってがん化が進展していく。一方、がんの始まりは上皮細胞層の1個ないし数個の細胞に変異が生じることが要因とな る。これまでに、変異細胞と直接それを取り囲む正常上皮細胞間で何が起こるかについて、まだ殆ど分かっておらず、また、これらの病変を検出する方法もないことから、病理診断および臨床治療の対象外となっている。本研究において、変異細胞に隣接する正常細胞が特異的に細胞膜の形態および動態を制御する分子メカニズムが明らかになったことにより、超早期がん病変の診断法およびがんの予防的治療薬の開発に繋がると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 正常細胞と変異細胞の境界における細胞突起を介した相互認識メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子
  • 雑誌名: 生化学 巻: 94 号: 3 ページ: 402-405
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2022.940402
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2022-06-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-degradable autophagic vacuoles are indispensable for cell competition (2022)
  • 著者名/発表者名: Akter Eilma、Tasaki Yukihiro、Mori Yusuke、Nakai Kazuki、Hachiya Kazuki、Lin Hancheng、Konno Masamitsu、Kamasaki Tomoko、Tanabe Kenji、Umeda Yumi、Yamano Shotaro、Fujita Yasuyuki、Kon Shunsuke
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 9 ページ: 111292-111292
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111292
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcium sparks enhance the tissue fluidity within epithelial layers and promote apical extrusion of transformed cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuromiya K, Aoki K, Ishibashi K, Yotabun M, Sekai M, Tanimura N, Iijima S, Ishikawa S, Kamasaki T, Akieda Y, Ishitani T, Hayashi T, Toda S, Yokoyama K, Lee CG, Usami I, Inoue H, Takigawa I, Gauquelin E, Sugimura K, Hino N, Fujita Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 2 ページ: 111078-111078
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrastructural Characteristics of Finger-Like Membrane Protrusions in Cell Competition (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamasaki Tomoko、Uehara Ryota、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Microscopy 巻: in press 号: 4 ページ: 195-205
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfac017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sequential oncogenic mutations influence cell competition (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohashi Koki、Mori Yusuke、Narumi Rika、Kozawa Kei、Kamasaki Tomoko、Ishikawa Susumu、Kajita Mihoko、Kobayashi Rei、Tamori Yoichiro、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 31 号: 18 ページ: 3984-3995
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.06.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FBP17-mediated finger-like membrane protrusions in cell competition between normal and RasV12-transformed cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamasaki Tomoko、Miyazaki Yumi、Ishikawa Susumu、Hoshiba Kazuya、Kuromiya Keisuke、Tanimura Nobuyuki、Mori Yusuke、Tsutsumi Motosuke、Nemoto Tomomi、Uehara Ryota、Suetsugu Shiro、Itoh Toshiki、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 9 ページ: 102994-102994
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 Pathway Plays a Vital Role in the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, ,Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M , Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S Natsuga K, Soga T. Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, Tsunoda M,et.al..
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 31 号: 14 ページ: 3086-3097
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.04.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 正常細胞と変異細胞間の細胞突起を介した細胞競合制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子, 藤田恭之
  • 雑誌名: 細胞 巻: 53 (10) ページ: 35-39
• [学会発表] 新規エンドソーム構造に関する形態学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子、佐藤絢、藤岡容一朗、酒井信明、吉田藍子、柏木彩花、天野麻穂、大場雄介
  • 学会等名: 第102回北海道医学大会生理系分科会／日本生理学会北海道地方会
• [学会発表] 新規エンドソーム構造の微細形態学的同定を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子、佐藤絢、藤岡容一朗、酒井信明、吉田藍子、柏木彩花、天野麻穂、大場雄介
  • 学会等名: 第2回 物質共生領域会議
• [学会発表] 新規エンドソーム構造の微細形態学的同定を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子、佐藤絢、藤岡容一朗、酒井信明、吉田藍子、柏木彩花、天野麻穂、大場雄介
  • 学会等名: JST さきがけ「微粒子」・北海道大学交流会
• [学会発表] FBP17を介して形成されたfinger-like protrusionは変異細胞の上皮細胞層からの排除を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子, 藤田恭之
  • 学会等名: 第73回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] FBP17により形成されたfinger-like protrusionは変異細胞の上皮細胞層からの排除を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子, 藤田恭之
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 電子顕微鏡による細胞の三次元的・定量的可視化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 釜崎とも子
  • 学会等名: 超異分野meetup week 2020