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がんとヒト幹細胞で共に機能する長鎖非コードRNA作用機序解明と難治癌における役割

研究課題

研究課題/領域番号 20K07561
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関千葉大学

研究代表者

山形 一行  千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (60455912)

研究分担者 田中 知明  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード難治癌 / ヒト幹細胞 / lncRNA / scRNA-seq / RNA-seq / Proteome / エピジェネティクス / 難治ガン / IncRNA / 難治がん / IbcRNA
研究開始時の研究の概要

がん組織中の腫瘍起源細胞が再発や転移の源となることから、難治性や治療抵抗性のがん病態には休眠状態や多分化能を標的としたがん幹細胞特性のメカニズム解明が重要である。申請者らはp53誘導型長鎖非コードRNA(lncRNA)群を同定し、lncRNAがESの未分化性維持やES初期分化におけるlinage commitmentの制御因子として作用する可能性を見出した。本研究では、lncRNA-p53のがん幹細胞特性における役割と作用メカニズム解明を目指し、難治性がんやがん3次元培養の発現解析と「生物学的・生化学的・高解像度の」機能解析を進める。難治性・治療抵抗性がんに対し革新的創薬の創出が期待できる。

研究成果の概要

p53はゲノムの守護神であるが、lncRNAを介した機能の発揮に関しては解析が遅れている。我々はヒトES細胞(hESCs)を用い新規p53誘導型lncRNA”lnc-p53”を同定した。プロテオーム解析・生化学・分子生物学的手法にてlnc-p53はhESCsの未分化性を阻害した。シングルセル解析により、lnc-p53によるhESCsの未分化性の喪失機構の詳細、及びgenotoxic stressに対する耐性を獲得する機構を見出した。TCGAなどのデータベースを駆使して多数のがんでlnc-p53が高発現していることを確認し、がん細胞でもlnc-p53は抗癌剤耐性に寄与していることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は機能が全く明らかにされていない新規lncRNA “lnc-p53”を発見しただけでなく、lnc-p53がhESCで未分化性の抑制、線維芽様細胞への強制分化、Genotoxic stress耐性能の獲得など、多様な機能を持つことを明らかにした。加えてlnc-p53は様々ながん種で高発現し、抗がん剤耐性に寄与していることを証明した。興味深いことにlnc-p53はhESC並びにがん以外の正常細胞ではほとんど発現していないことから、核酸医薬の有力な標的となりえる。今後、本研究をさらに発展させ、lnc-p53に対する核酸医薬が抗がん剤耐性を示す難治がんに対する新規抗がん剤となるか検証を行う。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors2022

    • 著者名/発表者名
      Yamato A,Nagano H,Gao Y,Matsuda T,Hashimoto N,Nakayama A,Yamagata K,Yokoyama M,Gong Y,Shi X,Zhahara N,Kono T,Taki Y,Furuki N,Nishimura M,Horiguchi K,Iwadate Y,Fukuyo M,Rahmutulla B,Kaneda A,Hasegawa Y,Kawashima Y,Ohara O,Ishikawa T,Kawakami E,Nakamura Y,Inoshita N,Yamada S,Fukuhara N,Nishioka H,Tanaka T
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 5 号: 1 ページ: 1304-1304

    • DOI

      10.1038/s42003-022-04272-1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MicroRNA-874 targets phosphomevalonate kinase and inhibits cancer cell growth via the mevalonate pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Aersilan Alimasi、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Nakayama Akitoshi、Shi Xiaoyan、Nagano Hidekazu、Sakuma Ikki、Nohata Nijiro、Kinoshita Takashi、Seki Naohiko、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Zhahara Siti Nurul、Gong Yingbo、Nishimura Motoi、Kawauchi Shoichiro、Kawakami Eiryo、Tanaka Tomoaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 18443-18443

    • DOI

      10.1038/s41598-022-23205-w

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 1-21

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33171-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TAS4464, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, activates both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways via c-Myc-mediated regulation in acute myeloid leukemia.2021

    • 著者名/発表者名
      Ochiiwa H, Ailiken G, Yokoyama M, Yamagata K, Nagano H, Yoshimura C, Muraoka H, Ishida K, Haruma T, Nakayama A, Hashimoto N, Murata K, Nishimura M, Kawashima, Y, Ohara O, Okubo S, Tanaka T
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 40 号: 7 ページ: 1217-1230

    • DOI

      10.1038/s41388-020-01586-4

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Single Cell RNA-seq解析を用いた変異p53"Gain of Function"によるメバロン酸合成経路を介したがん悪性化機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 樋口 誠一郎, 清野 透, 田中 知明
    • 学会等名
      第95回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] miR-874によるメバロン酸経路の抑制を介した乳がん抑制機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      橋本直子, 山形 一行, 横山 真隆, 石 曉彦, 村田 和貴, 関 直彦, 田中 知明
    • 学会等名
      第95回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 免疫染色スコアリングと膵神経内分泌腫瘍の臨床的特徴の関連の検討2022

    • 著者名/発表者名
      河野 聡美, 橋本 直子, 村田 和貴, 山形 一行, 横山 真隆, 井下 尚子, 大塚 将之, 田中 知明
    • 学会等名
      第95回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 非機能性神経下垂体腫瘍における single cell アトラス2022

    • 著者名/発表者名
      高 躍, 松田 達磨, 藤本 真徳, 中山 哲俊, 橋本 直子, 山形 一行, 横山真隆, 堀口健太郎, 岩立康男, 田中知明
    • 学会等名
      第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] p53-inducible lncRNA-1 causes the loss of pluripotency and prevents genotoxic stress-induced cell death in hESCs2022

    • 著者名/発表者名
      Yamagata K, Siti N Z, Hashimoto N, Nakayama A, Fujimoto M, Yokoyama M, Tanaka T.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The functional roles of p53-inducible lncRNA-1 on human breast cancer cells and hepatocellular carcinoma cells2022

    • 著者名/発表者名
      Siti N Z, Yamagata K, Nakayama A, Hashimoto N, Fujimoto M, Yokoyama M, Miya H, Seki G, Tanaka T
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Mechanism of Breast Cancer Malignant Transformation via Mevalonate Pathway by Mutant p53 Using Single Cell RNA-seq2022

    • 著者名/発表者名
      Nakayama A, Yokoyama M, Siti N Z, Seki G, Miya H, Hashimoto M, Yamagata K, Tanaka T.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ヒトES細胞から同定された新規p53誘導型lncRNA lnc-p53 の機能とヒトES細胞及びがん細胞での役割2022

    • 著者名/発表者名
      山形 一行, 田中 知明
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会プログラム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ヒトES細胞におけるDNA損傷応答シグナルとlncRNA~p53誘導型lncRNA群の同定とその機能~2021

    • 著者名/発表者名
      山形 一行, 田村 愛, 長濱 博章, 藤本 真徳, 中山 哲俊, 横山 真隆, 橋本 直子, 村田 和貴, 西村 基, 田中 知明
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 3次元培養における変異p53のSREBP依存的コレステロール合成経路を介した乳がん悪性化形質に対する作用機構2021

    • 著者名/発表者名
      中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 田中知明
    • 学会等名
      第80回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] SREBP依存的コレステロール合成経路を介した変異p53の乳がん悪性化形質に対する作用機構2021

    • 著者名/発表者名
      中山哲俊, 横山真隆, 宮 英博, 赤嶺博行, 高 躍, 永野秀和, 山形一行, 橋本直子, 村田和貴, 田中知明
    • 学会等名
      第39回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] miR-874によるメバロン酸経路の抑制を介したがん抑制機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      橋本直子, アルマス・アレスラン, 山形一行, 横山真隆, 石 曉彦, 田中知明
    • 学会等名
      第39回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトES細胞におけるp53誘導型長鎖非コードRNA(lncRNA)群の同定及び機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      山形一行, 田村 愛, 長濱博章, 藤本真徳, 中山哲俊, 横山真隆, 橋本直子, 村田和貴, 西村 基, 田中知明
    • 学会等名
      第39回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Singlce Cell RNA-seq(scRNA-seq)・Omics解析を用いた肝臓ILC2による糖新生抑制作用の検討2021

    • 著者名/発表者名
      藤本真徳, 山形一行, 村田和貴, 横山真隆, 横手幸太郎, 田中知明
    • 学会等名
      第39回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 転写因子から制御する心臓血管内皮細胞の特異性と生理的機能の解析2021

    • 著者名/発表者名
      横山真隆, 中山哲俊, 赤嶺博行, 古木直人, 石 暁彦, Siti Zhahara, 村田和貴, 山形一行, 西村 基, 田中知明
    • 学会等名
      第39回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 免疫染色scoring、遺伝子解析を用いた膵神経内分泌腫瘍の特性の検討2021

    • 著者名/発表者名
      河野聡美, 永野秀和, 村田和貴, 山形一行, 橋本直子, 横山 隆, 井下尚子, 大塚将之, 横手幸太郎, 田中 知明
    • 学会等名
      第30回臨床内分泌代謝Uodate
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] genetic subtypingに基づくコルチゾール産生腺腫の遺伝子発現・病理所見の包括的解析2021

    • 著者名/発表者名
      樋口誠一郎, 吉井聡美, 高躍, 姚躍, 永 秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 西村 基, 山形一行, 横山真隆, 柴田 貴久, 伴 俊明, 藤井陽一, 小川誠司, 田中知明
    • 学会等名
      第94回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 3次元培養を用いた変異p53のSREBP依存的コレステロール合成経路を介した乳がん悪性化形質に対する作用機構2021

    • 著者名/発表者名
      中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 樋口誠一郎, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 清野透, 田中知明
    • 学会等名
      第94回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割2021

    • 著者名/発表者名
      高 躍, 村田和貴, 堀口健太郎, 永野秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 山形一行, 横山真隆, 岩立康男, 田中知明
    • 学会等名
      第94回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 免疫染色スコアリング、遺伝子解析を用いた膵神経内分泌腫瘍特性の検討2021

    • 著者名/発表者名
      河野聡美, 橋本直子, 村田和貴, 山形一行, 横山真隆, 井下尚子, 大塚将之, 横手幸太郎, 田中知明
    • 学会等名
      第94回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Mechanism of Mutant p53 Using Three-dimensional Culture on Breast Cancer Malignant Phenotype via SREBP-dependent Cholesterol Synthesis Pathway2021

    • 著者名/発表者名
      Akitoshi Nakayama, Masataka Yokoyama, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kazuyuki Yamagata, Kazutaka Murata, Tomoaki Tanaka
    • 学会等名
      Endocrine Society’s Annual Meeting 2021
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 3次元培養を用いた乳がん悪性化形質に対する変異p53・SREBP依存的コレステロール合成経路の協調的作用機構2020

    • 著者名/発表者名
      中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 田中 知明
    • 学会等名
      第79回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] GH産生下垂体腫瘍におけるSDHxの体細胞copy数減少症例は治療抵抗性を示す2020

    • 著者名/発表者名
      大和 梓, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 高 躍, 岩立 康男, 福世 真樹, 金田 篤志, 井下 尚子, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特徴2020

    • 著者名/発表者名
      高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析2020

    • 著者名/発表者名
      樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 癌抑制遺伝子p53シグナル伝達におけるmiR-874の役割(Role of miR-874 on tumor suppressor gene p53 signaling)2020

    • 著者名/発表者名
      Alimasi Aersilan, 橋本 直子, 山形 一行, 姚 躍, 高 躍, 中山 哲俊, 関 直彦, 田中 知明
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] APA74例の臨床解析/ゲノムワイド解析による病態解析と病理学的解析2020

    • 著者名/発表者名
      宮林 佑衣, 横山 真隆, 山形 一行, 橋本 直子, 中山 哲俊, 姚 躍, 永野 秀和, 田中 知明
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 3次元培養を用いた乳がんにおける変異p53とSREBP依存的コレステロール合成経路の悪性化形質に対する協調的作用機構2020

    • 著者名/発表者名
      中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 樋口 誠一郎, 橋本 直子, 山形 一行, 佐久間 一基, 清野 透, 田中 知明
    • 学会等名
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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