| 研究課題/領域番号 |
20K07562
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
赤木 蓉子 (勝野蓉子) 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (70771004)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 上皮間葉移行 / TGF-beta / 転写制御 / がん幹細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんは多種類の細胞から構成されており、これらの細胞には可塑性が存在する。がん細胞の可塑性に関わるプロセスである上皮間葉移行（EMT）は、がん細胞の多様性とがんの悪性化を促進するメカニズムとして重要である。EMTの強力な誘導因子であるTGF-βは、がんにおいて活性化されていることが多い。本研究では、TGF-βの下流でEMTに関わる遺伝子発現を調節するSmadの役割とその詳細な分子メカニズムを解明する。
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| 研究実績の概要 |
強力な上皮間葉移行 (EMT) 誘導因子であるTGF-βは、がん細胞の可塑性を制御することでがん細胞の多様性や悪性化に重要な役割を持つ。我々は、これまでの研究で乳がん細胞においてTGF-βの刺激時間の差によって可逆的EMTから安定化EMTへとEMTの状態が変化し、それぞれのEMTの状態ががんの悪性化や転移の異なったステップに寄与することを明らかにしてきた。このモデルシステムを用いてTGF-βに誘導されるEMTの過程で起こる転写の調節の分子メカニズムを解析した。特に、Smad依存的な転写制御を調整し、転写の活性と抑制のバランスを決める分子メカニズムに関与すると考えられる、抑制型SmadであるSmad6とSmad7に着目し、その役割の解析を進めた。モデルシステムとした乳がん細胞において、Smad6やSmad7の発現量を変えることでTGF-βに誘導される多段階のEMTにおいて重要な遺伝子の発現が変化することを明らかにした。このことから、Smad6やSmad7の発現量がEMTを制御する転写の調節において重要である可能性が示された。さらに、乳がん細胞株において、いくつかのTGF-β標的遺伝子をモデルとしてSmad6やSmad7による転写調節の分子メカニズムの解析を進めた。共免疫沈降アッセイやクロマチン免疫沈降 (ChIP) アッセイを用いてDNA配列上におけるSmad6やSmad7とSmad1、Smad3やSmad4、転写共役因子との結合を調べ、Smad6やSmad7がDNA上でSmad１やSmad3に結合して直接転写を制御する可能性があることを明らかにした。
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