悪性脳腫瘍の不均一性と治療抵抗性に働く細胞系譜転換の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 20K07566
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 小林 昌彦 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (70285633)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: グリオーマ / 膠芽腫 / 悪性脳腫瘍

研究開始時の研究の概要

悪性神経膠腫は治療抵抗性の予後不良悪性疾患であり、有効な治療法はまだない。原因の一つに、グリオーマ細胞の形質が不均一かつ可塑的であることが挙げられる。グリオーマは４つのサブタイプに分類され、様々なストレスにより腫瘍内においてサブタイプの転換が起こる。この機構の理解が、治療抵抗性獲得の解明の鍵になると期待されている。本研究では、患者由来グリオーマ細胞へのリポーター遺伝子導入法を駆使し、OLIG2の発現制御および機能解析を通して、細胞系譜転換と治療抵抗性獲得の間の分子機構の解明を目指す。本研究により、細胞系譜転換を抑制し、治療抵抗性を克服するための新たなアプローチの発見が期待される。

研究成果の概要

悪性脳腫瘍である膠芽腫では、再発時に治療抵抗性のmesenchymal型腫瘍に変化する細胞系譜転換が問題になっている。この細胞系譜転換とmesenchymal型腫瘍の治療抵抗性の機構を明らかにするために、mesenchymal型腫瘍と治療抵抗性のマーカーであるCD44を指標に解析し、低酸素状態やOLIG2が、CD44の発現と治療抵抗性を抑制することを見出した。また、RNA-seqの結果をもとに、リソソームが治療抵抗性に関与していることを見出し、リソソームの阻害によって治療抵抗性が抑制されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膠芽腫（グリオブラストーマ）の細胞系譜転換のメカニズムを明らかにし、治療抵抗性に働く経路を特定した本研究成果をさらに発展させることによって、治療抵抗性腫瘍に対しても、これまでの治療法をより効果的に作用させる方法の開発につながるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic advantage of targeting lysosomal membrane integrity supported by lysophagy in malignant glioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Jing Yongwei、Kobayashi Masahiko、Vu Ha Thi、Kasahara Atsuko、Chen Xi、Pham Loc Thi、Kurayoshi Kenta、Tadokoro Yuko、Ueno Masaya、Todo Tomoki、Nakada Mitsutoshi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2716-2726
  • DOI: 10.1111/cas.15451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RHEB is a potential therapeutic target in T cell acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Pham Loc Thi、Peng Hui、Ueno Masaya、Kohno Susumu、Kasada Atuso、Hosomichi Kazuyoshi、Sato Takehiro、Kurayoshi Kenta、Kobayashi Masahiko、Tadokoro Yuko、Kasahara Atsuko、Shoulkamy Mahmoud I.、Xiao Bo、Worley Paul F.、Takahashi Chiaki、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 621 ページ: 74-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.089
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential role of autophagy in protecting neonatal haematopoietic stem cells from oxidative stress in a p62-independent manner (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura Naho、Ito Chiaki、Ooshio Takako、Tadokoro Yuko、Kohno Susumu、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Kasahara Atsuko、Takase Yusuke、Kurayoshi Kenta、Si Sha、Takahashi Chiaki、Komatsu Masaaki、Yanagawa Toru、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1666-1679
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81076-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pillar[6]arene acts as a biosensor for quantitative detection of a vitamin metabolite in crude biological samples (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaya Ueno, Takuya Tomita, Hiroshi Arakawa, Takahiro Kakuta, Tada-aki Yamagishi, Jumpei Terakawa, Takiko Daikoku, Shin-ichi Horike, Sha Si, Kenta Kurayoshi, Chiaki Ito, Atsuko Kasahara, Yuko Tadokoro, Masahiko Kobayashi, Tsutomu Fukuwatari, Ikumi Tamai, Atsushi Hirao & Tomoki Ogoshi
  • 雑誌名: Communications Chemistry 巻: 3
  • NAID: 120006939157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of 2-Fluoropalmitic Acid as a Potential Therapeutic Agent Against Glioblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Jiapaer Shabierjiang、Furuta Takuya、Dong Yu、Kitabayashi Tomohiro、Sabit Hemragul、Zhang Jiakang、Zhang Guangtao、Tanaka Shingo、Kobayashi Masahiko、Hirao Atsushi、Nakada Mitsutoshi
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 26 号: 36 ページ: 4675-4684
  • DOI: 10.2174/1381612826666200429092742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of regulatory molecules of mesenchymal phenotype in glioblastoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masahiko、Jing Yongwei、Hirao Atsushi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A novel therapeutic strategy for glioma by targeting lysosome membrane integrity combined with amino acid restriction (2022)
  • 著者名/発表者名: Jing Yongwei、Kobayashi Masahiko、Hirao Atsushi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Acquisition of therapy-resistance through proneural-mesenchymal transition in glioblastoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Kobayashi, Yongwei Jing, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A novel therapeutic strategy for glioblastoma by targeting lysosome membrane integrity controlled by autophagy activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Yongwei Jing, Masahiko Kobayashi, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Investigation of the roles of OLIG2 in stemness property of glioblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Kobayashi, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] 腫瘍治療用医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 平尾敦、Jing Yongwei、小林昌彦、中田光俊
  • 権利者名: 平尾敦、Jing Yongwei、小林昌彦、中田光俊
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021