胸腺におけるHippo経路の機能

• 研究課題/領域番号: 20K07572
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 西尾 美希 神戸大学, 医学研究科, 講師 (10467897)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Hippo経路 / Hippo / 胸腺 / 腫瘍 / Hippo pathway / 遺伝子改変マウス

研究開始時の研究の概要

胸腺上皮細胞やNKT細胞におけるHippo経路の役割を解析し、この経路の生理的役割や破綻病態を、特に腫瘍発症の有無や腫瘍免疫監視の観点を重視して解析し、MSTが変異したヒトにみられる病態や危険性を明示するとともに、これらの研究成果を基にした、Hippo経路を標的とする抗腫瘍薬や免疫調節薬等の創薬研究への礎をつくる。

研究成果の概要

胸腺は、T細胞とそれを取り巻くストローマ細胞により構成され、これまで胸腺T細胞研究はかなり進んだが、胸腺上皮細胞の増殖・分化・機能制御は、まだ不明な部分が多かった。また、胸腺関連の腫瘍免疫担当細胞の一つであるNKT細胞の分化・機能に重要なシグナル経路も十分解明されていなかった。Hippo経路は重要な腫瘍制御経路として近年注目されている。そこで遺伝子改変マウスを用いて、胸腺上皮細胞やNKT細胞におけるHippo経路の機能解析を行い、Hippo経路分子の一つであるLATSが胸腺癌の発症に関与すること見出した。また、NKT細胞の分化・成熟にはHippo経路分子のMSTが重要であることも見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胸腺上皮細胞やNKT細胞におけるHippo経路の生理的役割や破綻病態を、特に腫瘍発症の有無や腫瘍免疫監視の観点を重視して解析するは、MSTが変異したヒトにみられる病態や危険性を明示するとともに、これらの研究成果を基にした、Hippo経路を標的とする抗腫瘍薬や免疫調節薬等の創薬研究開発への貢献も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S, Nishina H, Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 4303-4316
  • DOI: 10.1111/cas.15079
  • NAID: 120007159906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAZ inhibits acinar cell differentiation but promotes immature ductal cell proliferation in adult mouse salivary glands. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyachi Y, Nishio M, Otani J, Matsumoto S, Kikuchi A, Mak TW, Maehama T, Suzuki A.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 26(9) 号: 9 ページ: 714-726
  • DOI: 10.1111/gtc.12879
  • NAID: 120007148944
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of Hippo-YAP signaling in squamous cell carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama , Miki Nishio , Junji Otani , Tak Wah Mak , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 112 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1111/cas.14725
  • NAID: 120006950333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio , Yoko To , Tomohiko Maehama , Yukari Aono , Junji Otani , Hiroki Hikasa , Akihiro Kitagawa , Koshi Mimori , Takehiko Sasaki , Hiroshi Nishina , Shinya Toyokuni , John P Lydon , Kazuwa Nakao , Tak Wah Mak , Tohru Kiyono , Hidetaka Katabuchi , Hironori Tashiro , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 111 号: 10 ページ: 3576-3578
  • DOI: 10.1111/cas.14581
  • NAID: 120006892076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 細胞競合とがん 哺乳類Hippo経路による細胞接着の制御と細胞競合 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱 朝彦 , 西尾 美希 , 鈴木 聡
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274 ページ: 457-462
• [学会発表] 動物モデルによる先端がん研究 Hippoシグナルによるがんの発症進展制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾 美希, 前濱 朝彦, 大谷 淳二, 曽山 弘敏, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Basal like乳癌におけるHippo経路の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 曽山 弘敏, 西尾 美希, 増田 隆明, 三森 功士, 原 重雄, 前濱 朝彦, 福本 巧, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会
• [学会発表] Hippo経路を標的として膀胱がん細胞の増殖を抑制する新規化合物の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白石 祐介, 前濱 朝彦, 西尾 美希, 藤澤 正人, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会
• [学会発表] A natural product Alantolactone is a potent YAP1/TAZ inhibitor via ROS production (2020)
  • 著者名/発表者名: Junji Otani, Keisuke Nakatani, Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
• [学会発表] Squamous cell carcinoma onset and progression driven by multistep YAP activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Hirofumi Omori, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
• [学会発表] がん抑制遺伝子の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡、西尾美希、藤 庸子、大森博文、田代浩徳、前濱朝彦
  • 学会等名: 第19回日本産婦人科がん分子標的研究会
• [学会発表] YAP1/TAZ阻害による抗腫瘍作用を示す天然物の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、中谷圭佑、大谷淳二、日笠弘基、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Hippo経路による扁平上皮癌の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、田代浩徳、中尾一和、鈴木聡
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会