| 研究課題/領域番号 |
20K07574
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
米田 光宏 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (80508367)
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| 研究分担者 |
伊藤 敬 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90306275)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 大腸癌 / 大腸がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
以下の3つの課題に取り組み、なぜMLL変異依存的な発癌あるいは癌進行がおこるか考察する。
I) MLLに変異がある複合体の標的癌関連遺伝子を次世代シーケンスのデータ解析により網羅的に同定する。
II) 液体クロマトグラフィー質量分析法を用いてMLLに変異がある複合体特有の構成因子や大腸癌細胞増殖維持に必須な構成因子を同定する。
III) MLLに変異がある複合体によるクロマチン構造や転写制御といった生体内での働きを解析する。
本研究は、MLL遺伝子変異を有する固形癌に対する早期診断・予後診断や、より有効な分子標的療法の発見につながる礎となる可能性を秘めている。
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| 研究成果の概要 |
白血病原因遺伝子の一つであるMLLノックダウンにより、MLL遺伝子変異を有する大腸癌細胞の細胞増殖が抑制された。しかし、変異のない大腸癌細胞の細胞増殖は抑制されなかった。
さらに、MLL4遺伝子変異特異的な標的遺伝子を同定するため、MLL4遺伝子変異の有る細胞と無い細胞において、MLL4をノックダウンした。これらの細胞由来のRNAサンプルを精製し、RNA-seqを行うためのライブラリーを作製した。
メカニズム解明のためのin vitro転写の材料として、MLLファミリー共通の複合体構成因子にFlagやHA、およびHisタグなどを付加した組換えタンパク質を作製し、MLL複合体の形成を確かめた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、ヒストンH3リシン4番目(H3K4)メチル化酵素Mixed Lineage Leukemia (MLL)の遺伝子変異がエピゲノム変化をもたらし、細胞を癌化させる分子メカニズムを解明することが最終目標である。MLL遺伝子変異を有する（変異型MLL）大腸癌細胞においてMLLの標的癌遺伝子または癌抑制遺伝子を網羅的に同定し、癌化経路特定の足がかりとする。
本研究は、MLL遺伝子変異を有する固形癌に対する早期診断・予後診断や、より有効な分子標的療法の発見につながる礎となる可能性を秘めている。
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