| 研究課題/領域番号 |
20K07594
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
|
|---|
| 研究機関 | 熊本大学 |
|---|
研究代表者 |
岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
|
|---|
| 研究分担者 |
吉田 直矢 熊本大学, 病院, 特任教授 (60467983)
原田 和人 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (70608869)
山下 晃平 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (00867202)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | liquid biopsy / heterogeneity / 免疫チェックポイント阻害剤 / HLA-E / NK細胞 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / 腹水 / 胃癌 / 腹膜播種 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
胃癌腹膜播種は極めて予後不良であり、腹膜播種の進展や治療抵抗性には、癌細胞だけではなく、周囲微小環境も関与する。本研究では腹膜播種に関わる癌細胞と癌間質いずれにも着目し、網羅的ゲノム解析から特異的な遺伝子変異を同定し、新規治療法の開発を目指す。
また、胃癌の特徴であり、治療抵抗性の一因であるheterogeneityを克服するために、liquid biopsyとして癌性腹水に着目し、腹水中の癌細胞と、癌細胞以外の様々な細胞分画の網羅的なゲノム解析を同時に行う。sequencingによるゲノム解析、質量分析法によるタンパク質解析、細胞株やPDXモデルを用いたin vitro ・in vivoでの機能解析を行い、臨床検体を用いて検証する。
|
| 研究成果の概要 |
予後不良である胃癌腹膜播種に対する新たな治療戦略の開発を目的に、既存の免疫チェックポイント阻害剤(ICI)ならびに新規のICIに注目し、そのバイオマーカー探索を、時間的heterogeneityに着目して、解析した。抗PD-L1抗体のバイオマーカーであるPD-L1は抗がん剤やCAFの影響で制御されていることを明らかにした。
また、その制御機構を分子生物学的に明らかにし、ICIの使用タイミングなどの工夫でその治療効果の増強がHLA-Eの発現機構を明らかにし、バイオマーカー探索を行い、soluble HLA-Eの発現制御機構を明らかに、予後を左右するバイオマーカーになり得ることを明らかにした。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ICIが多くの癌腫、様々なセッティングで使用される中、さらに治療効果を高めることで予後向上が期待できる。本研究ではバイオマーカーの発現に時間的なheterogeneityが存在することを明らかにした。また、発現機構を詳細に検討することにより、ICIの使用するタイミングやその他の薬剤との併用療法の有効性の理論的背景を明らかにした。また、新たなICIのバイオマーカーを同定し、liquid biopsyとして血清中でその測定に成功、予後に関わる可能性を示すことができた。今後、予後マーカーさらには治療効果予測マーカーとしての実臨床での応用が期待される。
|
