唾液腺導管癌における腫瘍浸潤リンパ球の解析と治療効果・予後予測因子としての意義

• 研究課題/領域番号: 20K07597
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 松木 崇 北里大学, 医学部, 講師 (00525511)
• 研究分担者: 多田 雄一郎 国際医療福祉大学, 医学部, 准教授 (70292430) ; 長尾 俊孝 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (90276709) ; 平井 秀明 東京医科大学, 医学部, 助教 (00770744)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 唾液腺導管癌 / 癌免疫微小環境 / 腫瘍浸潤リンパ球 / ミスマッチ修復機構 / 高頻度マイクロサテライト不安定性 / 免疫チェックポイント阻害薬 / ペムブロリズマブ / PDL-1 / ニボルマブ / 治療効果予測因子

研究開始時の研究の概要

唾液腺導管癌は高頻度に遠隔転移を生じる悪性度の高い腫瘍であるが、標準的な薬物療法は確立されていない。
近年、多くの癌腫において免疫チェックポイント阻害剤の有用性が明示され、癌微小環境における炎症細胞の浸潤が、癌の進展や予後、ならびに治療効果と関連していることが報告されている。しかし、唾液腺癌の領域では、その基礎的な解析がなされていない。
本研究は、多施設から集積した約300例の唾液腺導管癌標本を用いて、微小環境における宿主側・腫瘍側の免疫制御に関わる因子と、臨床病理学的・遺伝子的特徴との相関を解析することにより、免疫逃避分子機構の解明と、それに基づく治療法の開発を目的とする。

研究実績の概要

唾液腺導管癌（SDC）の腫瘍組織内における免疫チェックポイント分子の発現、免疫細胞浸潤の解析を行うことにより、(i)SDCの癌免疫微小環境の臨床病理学的意義を明らかにすること、(ii)SDCに対する免疫チェックポイント阻害薬による治療の可能性を探ることが本研究の目的である。
(i) SDC多施設共同研究に集積された根治治療が施行されたSDC症例を対象にPD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3の免疫組織化学染色、腫瘍浸潤リンパ球(TILs)に関する解析としてCD8、FOXP3の免疫組織化学染色、および、ミスマッチ修復機構の欠損(dMMR)に関する解析としてMLH1、MSH2、PMS2、MSH6のMSI（マイクロサテライト不安定性）の免疫組織化学染色とMSIに関する遺伝子異常解析を解析する。得られた結果を根治治療が施行されたSDC症例群において、予後との関連、および、従来の研究で得られていたHER2、アンドロゲン受容体（AR）、Ki-67、ｐ53などの臨床病理学的因子との相関関係の統計解析を行う。これに関しては、いかに報告するようにデータ解析が終了し、英文論文として採択され、出版された。
(ii) 実臨床において、唾液腺癌に対し免疫チェックポイント阻害剤を投与された多施設（9施設）のSDC症例を集積し、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果と安全性やその後の化学療法の治療効果、そしてそれらの治療効果に影響するバイオマーカーなどの因子についても解析する。これに関しては、解析と論文作成が終了し論文の再投稿準備中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

(i) データ解析が終了し、英文論文として採択され、出版された。
Hideaki Hirai, Yuichiro Tada, Daisuke Kawakita, Takashi Matsuki, Toshitaka Nagao, et al. Prognostic value and clinicopathological roles of the tumor immune microenvironment in salivary duct carcinoma. Virchows Arch. 2023 Sep;483(3):367-379. doi: 10.1007/s00428-023-03598-3. Epub 2023 Jul 19.
(ii) 切除不能再発転移唾液腺癌症例に対するキイトルーダの治療効果とがん免疫微小環境との関連を解析した結果、奏効率、無増悪生存期間とPD-L1蛋白の発現との間に有意な関係を持つことが判明した。英文誌に初回の投稿を行ったが、2024年3月に非採択の結果となった。

今後の研究の推進方策

現在、論文の校正を行っており、近日中に再投稿を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic value and clinicopathological roles of the tumor immune microenvironment in salivary duct carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirai Hideaki、Nakaguro Masato、Tada Yuichiro、Saigusa Natsuki、Kawakita Daisuke、Honma Yoshitaka、Kano Satoshi、Tsukahara Kiyoaki、Ozawa Hiroyuki、Okami Kenji、Yamazaki Keisuke、Fushimi Chihiro、Kondo Takahito、Imanishi Yorihisa、Sakai Akihiro、Togashi Takafumi、Hanazawa Toyoyuki、Matsuki Takashi、Nagao Toshitaka
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 483 号: 3 ページ: 367
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03598-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival benefit of HER2-targeted or androgen deprivation therapy in salivary duct carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakita Daisuke、Nagao Toshitaka、Takahashi Hideaki、Kano Satoshi、Honma Yoshitaka、Hirai Hideaki、Saigusa Natsuki、Akazawa Kohei、Tani Kaori、Ojiri Hiroya、Tsukahara Kiyoaki、Ozawa Hiroyuki、Okami Kenji、Kondo Takahito、Togashi Takafumi、Fushimi Chihiro、Shimura Tomotaka、Matsuki Takashi、Tada Yuichiro
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Medical Oncology 巻: 14 ページ: 175883592211195-175883592211195
  • DOI: 10.1177/17588359221119538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nivolumab for Platinum-refractory and -sensitive Recurrent and Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: OKADA TAKURO、MATSUKI TAKASHI、FUSHIMI CHIHIRO、OKAMOTO ISAKU、SATO HIROKI、KONDO TAKAHITO、TOKASHIKI KUNIHIKO、ITO TATSUYA、MASUBUCHI TATSUO、TADA YUICHIRO、MIURA KOUKI、HANYU KENJI、OMURA GO、TAKAHASHI HIDEKI、YAMASHITA TAKU、ORIDATE NOBUHIKO、TSUKAHARA KIYOAKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 10 ページ: 4907-4912
  • DOI: 10.21873/anticanres.15996
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of the EZH2 and H3K27me3 Expression as a Predictor of Clinical Outcomes in Salivary Duct Carcinoma Patients: A Large-Series Study With Emphasis on the Relevance to the Combined Androgen Blockade and HER2-Targeted Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Saigusa N, Hirai H, Kohsaka S, et al.
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 11 ページ: 779882-779882
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.779882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Dosage of Nivolumab in Efficacy and Safety for Recurrent Metastatic Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: OKADA TAKURO、FUSHIMI CHIHIRO、MATSUKI TAKASHI、TSUKAHARA KIYOAKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 3 ページ: 1607-1613
  • DOI: 10.21873/anticanres.15635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicentre, retrospective study of the efficacy and safety of nivolumab for recurrent and metastatic salivary gland carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Niwa Kazutomo、Kawakita Daisuke、Nagao Toshitaka、Takahashi Hideaki、Saotome Takashi、Okazaki Masashi、Yamazaki Keisuke、Okamoto Isaku、Hirai Hideaki、Saigusa Natsuki、Fushimi Chihiro、Okazaki Shin-ichi、Matsui Hirooki、Iwaki Sho、Matsuki Takashi、Tsukahara Kiyoaki、Oridate Nobuhiko、Tada Yuichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 16988-16988
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73965-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-World, Long-Term Outcomes of Nivolumab Therapy for Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck and Impact of the Magnitude of Best Overall Response: A Retrospective Multicenter Study of 88 Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuki T, Okamoto I, Fushimi C, Takahashi H, Okada T, Kondo T, Sato H, Ito T, Tokashiki K, Tsukahara K, Hanyu K, Masubuchi T, Tada Y, Miura K, Omura G, Sawabe M, Kawakita D, Yamashita T
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 11 ページ: 3427-3427
  • DOI: 10.3390/cancers12113427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematological predictive markers for recurrent or metastatic squamous cell carcinomas of the head and neck treated with nivolumab: A multicenter study of 88 patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuki T, Okamoto I, Fushimi C, Sawabe M, Kawakita D, Sato H, Tsukahara K, Kondo T, Okada T, Tada Y, Miura K, Omura G, Yamashita T
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 9 号: 14 ページ: 5015-5024
  • DOI: 10.1002/cam4.3124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age‐based efficacy and safety of nivolumab for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A multicenter retrospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo Takahito、Okamoto Isaku、Sato Hiroki、Koyama Nobuyuki、Fushimi Chihiro、Okada Takuro、Masubuchi Tatsuo、Miura Kouki、Matsuki Takashi、Yamashita Taku、Omura Go、Takahashi Hideaki、Tsukahara Kiyoaki
  • 雑誌名: Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 巻: 16 号: 6 ページ: 340-347
  • DOI: 10.1111/ajco.13374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the Efficacy and Safety of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: SATO HIROKI、FUSHIMI CHIHIRO、OKADA TAKURO、MATSUKI TAKASHI、KONDO TAKAHITO、OMURA GO、MIURA KOUKI、YAMASHITA TAKU、OKAMOTO ISAKU、TSUKAHARA KIYOAKI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 34 号: 5 ページ: 2967-2972
  • DOI: 10.21873/invivo.12127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cite Share Salvage Chemotherapy After Nivolumab for Recurrent or Metastatic Head and Neck Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fushimi C, Okamoto I, Matsuki T, Masubuchi T, Okada T, Sato H, Tsukahara K, Kondo T, Yamashita T, Hanyu K, Omura GO, Takahashi H, Tada Y, Miura K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 40 号: 9 ページ: 5277-5283
  • DOI: 10.21873/anticanres.14532
  • 査読あり
• [学会発表] ニボルマブを投与した再発・転移頭頸部扁平上皮癌症例の年齢別の有効性と安全性の検討－多施設共同研究－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤 貴仁、岡本 伊作、佐藤 宏樹、岡田 拓朗、伏見 千宙、増淵 達夫、三浦 弘規、松木 崇、山下 拓、小村 豪、高橋 秀聡、塚原 清彰
  • 学会等名: 第44回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] 再発転移唾液腺癌に対するカルボプラチン、ドセタキセル併用療法の有効性と安全性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田 拓朗、五月女 隆、長尾 俊孝、増淵 達夫、伏見 千宙、松木 崇、高橋 秀聡、三浦 弘規、塚原 清彰、多田 雄一郎
  • 学会等名: 第44回日本頭頸部癌学会