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膠芽腫幹細胞を標的としたtRNAメチル化酵素阻害剤による制がん戦略の構築

研究課題

研究課題/領域番号 20K07618
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関岡山大学

研究代表者

藤村 篤史  岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (10771082)

研究分担者 石川 吉伸  湘南医療大学, 薬学部医療薬学科, 教授 (00305004)
黒住 和彦  浜松医科大学, 医学部, 教授 (20509608)
富澤 一仁  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40274287)
安藤 隆幸  静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 創薬プロジェクトリーダー・主査 (40402226)
増本 年男  鳥取大学, 医学部, 助教 (40715083)
中村 仁  静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主任 (50828407)
魏 范研  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90555773)
工藤 晃大  静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主任 (40911433)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードエピトランスクリプトーム創薬 / 膠芽腫 / 腫瘍幹細胞 / 翻訳制御機構 / 膠芽腫幹細胞 / 阻害剤開発 / 患者層別化検証 / がん幹細胞 / タンパク質合成 / 低分子化合物 / 低分子化合物開発 / がん幹細胞特異的翻訳
研究開始時の研究の概要

本研究課題では、治療戦略の次なるブレークスルーを要する膠芽腫に対して、「tRNAエピトランスクリプトーム創薬」という新たな創薬概念を提唱し、膠芽腫を悪性化させる分子機構やその阻害剤の抗がん作用を実証することに尽力します。特に、膠芽腫の悪性化の元凶とされる膠芽腫幹細胞を真に標的化するための分子機構やその阻害剤の開発に取り組みます。

研究成果の概要

標的酵素が膠芽腫の幹細胞性および造腫瘍能の維持に必須であることを確認した。また、当該酵素に対する阻害剤の初期ヒット化合物が、実際に、膠芽腫モデルマウスの生存期間を有意に延長することを確認した。この初期ヒット化合物の抗がん作用を増強し、生体内薬物動態を改善するために、類縁体を網羅的かつ系統的に合成し、それぞれに対して標的酵素の阻害活性を評価した。第一次、第二次スクリーニングで有望だった類縁体については、膠芽腫モデルマウスに対する投与実験を行った。また、患者層別化が可能な遺伝子パネルについて、機能未知の遺伝子の役割を初めて明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題においては、難治性がんの代表格である膠芽腫に対する革新的な抗がん剤の創薬開発基盤を整えることができた。具体的には、膠芽腫幹細胞特異的な翻訳様式に依存した幹細胞性維持機構を分子的に詳細に解析し、それに対する阻害剤の候補物質または出発物質として、初期ヒット化合物とその類縁体が実際に良好な抗がん作用を発揮することを実証できた。また、これらの化合物に対する感受性を規定する遺伝子パネルのうち、これまで機能未知であった構成要素の複数について、その機能を初めて実証することに成功した。これらのデータは、創薬分野のみならず、分子生物学における重要な発見を表している。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023 2021 2020

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (3件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] CDKAL1 Drives the Maintenance of Cancer Stem‐Like Cells by Assembling the eIF4F Translation Initiation Complex2023

    • 著者名/発表者名
      Huang Rongsheng、Yamamoto Takahiro、Nakata Eiji、Ozaki Toshifumi、Kurozumi Kazuhiko、Wei Fanyan、Tomizawa Kazuhito、Fujimura Atsushi
    • 雑誌名

      Advanced Science

      巻: 10 号: 12 ページ: 2206542-2206542

    • DOI

      10.1002/advs.202206542

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adrenergic signaling promotes the expansion of cancer stem-like cells of malignant peripheral nerve sheath tumors2021

    • 著者名/発表者名
      Huang R, Fujimura A, Nakata E, Takihira S, Inoue H, Yoshikawa S, Hiyama T, Ozaki T, Kamiya A.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 557 ページ: 199-205

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.03.172

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Single-cell analyses reveal YAP/TAZ as regulators of stemness and cell plasticity in Glioblastoma2021

    • 著者名/発表者名
      Castellan M, Guarnieri A, Fujimura A, Zanconato F, Battilana G, Panciera T, Sladitschek HL, Contessotto P, Citron A, Grilli A, Romano O, Bicciato S, Fassan M, Porcu, E, Rosato A, Cordenonsi M, Piccolo S.
    • 雑誌名

      Nature Cancer

      巻: 2 号: 2 ページ: 174-188

    • DOI

      10.1038/s43018-020-00150-z

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Differentiated glioblastoma cells accelerate tumor progression by shaping the tumor microenvironment via CCN1-mediated macrophage infiltration2021

    • 著者名/発表者名
      Uneda A, Kurozumi K, Fujimura A, Fujii K, Ishida J, Shimazu Y, Otani Y, Tomita Y, Hattori Y, Matsumoto Y, Tsuboi N, Makino K, Hirano S, Kamiya A, Date I.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol Commun.

      巻: 9 号: 1 ページ: 29-29

    • DOI

      10.1186/s40478-021-01124-7

    • NAID

      120006995391

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Editorial: The Role of Epigenetic Modifications in Cancer Progression2021

    • 著者名/発表者名
      Fujimura A, Pei H, Zhang H, Sladitschek HL, Chang L.
    • 雑誌名

      Front Oncol.

      巻: 10 ページ: 617178-617178

    • DOI

      10.3389/fonc.2020.617178

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Self-assembling A6K peptide nanotubes as a mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) delivery system for boron neutron capture therapy (BNCT)2021

    • 著者名/発表者名
      Michiue H, Kitamatsu M, Fukunaga A, Tsuboi N, Fujimura A, Matsushita H, Igawa K, Kasai T, Kondo N, Matsui H, Furuya S.
    • 雑誌名

      J Control Release.

      巻: 330 ページ: 788-796

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2020.11.001

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sympathetic and parasympathetic innervation in cancer: therapeutic implications2021

    • 著者名/発表者名
      Kamiya A, Hiyama T, Fujimura A, Yoshikawa S.
    • 雑誌名

      Clin Auton Res.

      巻: 31 号: 2 ページ: 165-178

    • DOI

      10.1007/s10286-020-00724-y

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In Vitro Studies to Define the Cell-Surface and Intracellular Targets of Polyarginine-Conjugated Sodium Borocaptate as a Potential Delivery Agent for Boron Neutron Capture Therapy2020

    • 著者名/発表者名
      Fujimura A, Yasui S, Igawa K, Ueda A, Watanabe K, Hanafusa T, Ichikawa Y, Yoshihashi S, Tsuchida K, Kamiya A, Furuya S.
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 9 号: 10 ページ: 2149-2149

    • DOI

      10.3390/cells9102149

    • NAID

      120006900770

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Adrenoceptor switching is required to maintain the cellular plasticity of glioblastoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Fujimura
    • 学会等名
      日本生理学会 第100回記念大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Dedifferentiated Schwann cells that maintain the adrenergic microenvironment contributes to chemotherapy resistance in lung cancer patient.2023

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Otani, Atsushi Fujimura et al.
    • 学会等名
      日本生理学会 第100回記念大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Presence of catecholamine synthases and the role in maintaining cancer stem-like cells in malignant peripheral nerve sheath tumors.2023

    • 著者名/発表者名
      Haruyoshi Katayama, Atsushi Fujimura et al.
    • 学会等名
      日本生理学会 第100回記念大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [産業財産権] RNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、そのスクリーニング方法、抗がん剤有効性判定マーカー、及びFTSJ1阻害剤の有効性予測のためのキット2020

    • 発明者名
      藤村篤史ら
    • 権利者名
      藤村篤史ら
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] がん治療のための剤、及び、その有効成分のスクリーニング方法2020

    • 発明者名
      藤村篤史
    • 権利者名
      藤村篤史
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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