癌細胞の増殖と基質接着を結ぶHER2-CD239複合体の機能解明

• 研究課題/領域番号: 20K07622
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 吉川 大和 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (20274227)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 細胞接着 / 基底膜 / ラミニン / CD239 / HER2 / 癌 / 細胞接着分子

研究開始時の研究の概要

本研究では、細胞増殖に関連するヒト上皮成長因子受容体に類似したHER2と基底膜分子ラミニン-511との細胞接着に関連する受容体CD239の複合体から、細胞の増殖と基質接着を結ぶメカニズムを解明する。HER2は、乳癌、胃癌、卵巣癌で発現上昇し、抗体医薬トラスツズマブおよびペルツズマブの標的分子である。HER2による増殖を支えるCD239の基質接着メカニズムは、癌細胞のHER2標的抗体薬に対する耐性能の解明につながると期待される。

研究成果の概要

抗癌剤に耐性の癌細胞は、抗癌剤の存在下でも細胞増殖を支えるメカニズムの存在を示している。癌細胞の増殖は、細胞外基質への接着と密接な関係があり、基質接着は抗癌剤に対する耐性に関連すると考えられている。しかしながら、細胞の増殖と基質接着を結ぶメカニズムは十分に解明されていない。本研究では、癌細胞の増殖に関連するHER2と基底膜分子ラミニンα5鎖と結合するCD239からなるHER2-CD239複合体に着目し、癌細胞の増殖と基質接着を結ぶメカニズムにアプローチした。また、骨格筋におけるCD239機能、CD239のリガンドであるラミニン-521の糸球体における機能などについても明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多細胞生物の機能的な組織は、細胞と細胞の接着だけではなく、細胞と細胞外基質との基質接着が求められる。また癌組織では、癌細胞の基質接着が細胞増殖および抗癌剤耐性に関連すると考えられている。研究代表者は、乳癌の悪性化の指標であるHER2とCD239による複合体を見出してきた。CD239は、細胞外基質であるラミニンα5鎖の特異的な受容体であり、細胞を接着させることができる。本研究により、HER2による細胞増殖を支えるCD239の基質接着メカニズムが明らかになれば、HER2標的抗体薬に対する癌細胞の耐性だけでなく、機能的な組織の基質接着メカニズムの解明につながると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University in St. Louis(米国)
• [国際共同研究] Washington University(米国)
• [国際共同研究] Washington University(米国)
• [雑誌論文] Structure Activity Relationships of RGD-Containing Peptides in Integrin αvβ5-Mediated Cell Adhesion (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yuji、Onda Toru、Wada Yuri、Hamada Keisuke、Kikkawa Yamato、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 8 号: 5 ページ: 4687-4693
  • DOI: 10.1021/acsomega.2c06540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a bispecific DNA-aptamer-based lysosome-targeting chimera for HER2 protein degradation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Hashimoto T, Iwashita R, Yamada Y, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: Cell Reports Physical Science 巻: 4 号: 3 ページ: 101296-101296
  • DOI: 10.1016/j.xcrp.2023.101296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Amino Acid Substitution on Cell Adhesion Properties of Octa-arginine (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yuji、Onda Toru、Hamada Keisuke、Kikkawa Yamato、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 10 ページ: 1537-1543
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00430
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Octa-arginine and Octa-lysine Promote Cell Adhesion through Heparan Sulfate Proteoglycans and Integrins (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yuji、Onda Toru、Hamada Keisuke、Kikkawa Yamato、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 2 ページ: 207-212
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00791
  • NAID: 130008150240
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laminin α5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Yamato、Matsunuma Masumi、Kan Ryuji、Yamada Yuji、Hamada Keisuke、Nomizu Motoyoshi、Negishi Yoichi、Nagamori Shushi、Toda Tatsushi、Tanaka Minoru、Kanagawa Motoi
  • 雑誌名: Matrix Biology Plus 巻: 15 ページ: 100118-100118
  • DOI: 10.1016/j.mbplus.2022.100118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A heterozygous LAMA5 variant may contribute to slowly progressive, vinculin-enhanced familial FSGS and pulmonary defects. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaimori JY, Kikkawa Y, Motooka D, Namba-Hamano T, Takuwa A, Okazaki A, Kobayashi K, Tanigawa A, Kotani Y, Uno Y, Yoshimi K, Hattori K, Asahina Y, Kajimoto S, Doi Y, Oka T, Sakaguchi Y, Mashimo T, Sekiguchi K, Nakaya A, Nomizu M, Isaka Y.
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 7 号: 23 ページ: 522-524
  • DOI: 10.1172/jci.insight.158378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural Requirement of hA5G18 Peptide (DDFVFYVGGYPS) from Laminin α5 Chain for Amyloid-like Fibril Formation and Cell Adhesion (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Guangrui、Yamada Yuji、Kumai Jun、Hamada Keisuke、Kikkawa Yamato、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 号: 19 ページ: 6610-6610
  • DOI: 10.3390/molecules27196610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an Antibody Delivery Method for Cancer Treatment by Combining Ultrasound with Therapeutic Antibody-Modified Nanobubbles Using Fc-Binding Polypeptide (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Hamano N, Haruta K, Kobayashi T, Sato M, Kikkawa Y, Endo-Takahashi Y, Tada R, Suzuki R, Maruyama K, Nomizu M, Negishi Y
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 15 号: 1 ページ: 130-130
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15010130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RGDX1X2 motif regulates integrin αvβ5 binding for pluripotent stem cell adhesion (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yuji、Onda Toru、Hagiuda Ayami、Kan Ryuji、Matsunuma Masumi、Hamada Keisuke、Kikkawa Yamato、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 7
  • DOI: 10.1096/fj.202200317r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laminin β2 variants associated with isolated nephropathy that impact matrix regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Yamato、Hashimoto Taeko、Takizawa Keiichi、Urae Seiya、Masuda Haruka、Matsunuma Masumi、Yamada Yuji、Hamada Keisuke、Nomizu Motoyoshi、Liapis Helen、Hisano Masataka、Akioka Yuko、Miura Kenichiro、Hattori Motoshi、Miner Jeffrey H.、Harita Yutaka
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 6 ページ: 145908-145908
  • DOI: 10.1172/jci.insight.145908
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alpha-dystroglycan binding peptide A2G80-modified stealth liposomes as a muscle-targeting carrier for Duchenne muscular dystrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Eri、Hayashi Yoshihiro、Kimura Yuka、Sashida Sanae、Hamano Nobuhito、Nirasawa Kei、Hamada Keisuke、Katagiri Fumihiko、Kikkawa Yamato、Sakai Takaaki、Yoshida Akihiro、Kawada Masahiro、Hirashima Shin-ichi、Miura Tsuyoshi、Endo-Takahashi Yoko、Nomizu Motoyoshi、Negishi Yoichi
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 329 ページ: 1037-1045
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.10.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of A2G80 peptide-gene complex for targeted delivery to muscle cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Nirasawa Kei、Hamada Keisuke、Naraki Yukiko、Kikkawa Yamato、Sasaki Eri、Endo-Takahashi Yoko、Hamano Nobuhito、Katagiri Fumihiko、Nomizu Motoyoshi、Negishi Yoichi
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 329 ページ: 988-996
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.10.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Three-Dimensional Cell Culture Scaffolds Using Laminin Peptide-Conjugated Agarose Microgels (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yuji、Yoshida Chihiro、Hamada Keisuke、Kikkawa Yamato、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: Biomacromolecules 巻: 21 号: 9 ページ: 3765-3771
  • DOI: 10.1021/acs.biomac.0c00871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of extracellular matrix mimetic laminin bioactive peptide and elastin‐like polypeptide (2020)
  • 著者名/発表者名: Truong Anh Tan、Hamada Keisuke、Yamada Yuji、Guo Hao、Kikkawa Yamato、Okamoto Curtis T.、MacKay J. Andrew、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 5 ページ: 6729-6740
  • DOI: 10.1096/fj.201902794r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conformational dependence of integrin‐binding peptides derived from homologous loop regions in the laminin α chains (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Masaya、Hamada Keisuke、Yamada Yuji、Kumai Jun、Katagiri Fumihiko、Kikkawa Yamato、Nomizu Motoyoshi
  • 雑誌名: Journal of Peptide Science 巻: 26 号: 12
  • DOI: 10.1002/psc.3284
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ヒト・ラミニンα鎖LG4-5モジュールの機能的な分類 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅龍史、松沼真澄、濵田圭佑、山田雄二、野水基義、吉川大和
  • 学会等名: 第54回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] Roles of laminin-521 in kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y
  • 学会等名: 2022 Korea-Japan Joint Symposium on Matrix Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Laminin alpha5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsunuma M, Kan R, Yamada Y, Hamada K, Nomizu M, Negishi Y, Nagamori S, Toda T, Tanaka M, Kanagawa M、Kikkawa Y
  • 学会等名: 2022 Korea-Japan Joint Symposium on Matrix Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 高度二次性副甲状腺機能亢進症の副甲状腺過形成細胞におけるカルシウム感知受容体とalpha-Klothoの発現について (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤哲彦、吉川大和、岡田 学、平光高久、一森敏弘、友杉俊英、深川雅史
  • 学会等名: 第6回日本CKD-MBD研究会
• [学会発表] 糸球体基底膜におけるラミニンβ2鎖の機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和、濵田圭佑、山田雄二、野水基義
  • 学会等名: 第54回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] 腎臓の線維化に伴うマクロファージと基底膜分子ラミニンの動態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増田晴香、浅野謙一、佐々木隆子、濵田圭佑、山田雄二、田中正人、野水基義、吉川大和
  • 学会等名: 第52回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] 糸球体におけるラミニンβ2鎖からのシグナル (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [図書] 細胞外マトリックス実験法 新井克彦、服部俊治 編著 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和
  • 総ページ数: 454
  • 出版者: 丸善出版
  • ISBN: 9784621306857
• [備考] 東京薬科大学 薬学部 病態生化学
  • URL: https://www.ps.toyaku.ac.jp/byotaiseika/
• [備考] 吉川大和
  • URL: https://researchmap.jp/yamatokikkawa/