| 研究課題/領域番号 |
20K07687
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
伊藤 達男 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80789123)
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| 研究分担者 |
中田 英二 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (10649304)
大槻 剛巳 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40160551)
大内田 守 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80213635)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | BET抑制剤 / 悪性軟部肉腫 / X染色体転座 / 分子標的薬 / 融合遺伝子 / x染色体不活性化 / 肝細胞癌 / クロマチン制御 / がん抗原SSX / 滑膜肉腫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究計画にて薬事承認を目指すBET抑制剤は、米国にて固形進行癌もしくは血液 癌で成人に対して臨床第1相試験を実施中の治験薬であり、本邦においては適応をX染色体選択的抑制異常に拡大させる事を目的とするものである。現時点でBET抑制剤の人体投与による有害事象は報告されていない。これらの結果からもBET抑制剤の薬事承認への期待は高いと言える。当研究開発が完了した暁には、女性特有がん治療研究における著しい発展が期待できるだけでなく、BETタンパク質によるX染色体制御機構と新しい発がんメカニズムが解明される。すなわち、性別特有の疾患に対する新しい切り口が開けると期待される。
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| 研究成果の概要 |
X染色体遺伝子転座を伴う滑膜肉腫細胞株SYO-Iに対して、分子標的薬であるBET抑制剤(試験薬A)の長期投与例での抗腫瘍増殖効果をノグラフトマウスモデルにて実施した。腫瘍径が10mmに到達した時点で試験薬Aの経口投与を2回/週で行い、経時的に腫瘍径を計測した。試験薬Aの経口投与(8mg/kg)および(10mg/kg)群にて有意な腫瘍縮小効果を確認した。また、試験薬A(10mg/kg群)で治療を行った場合に滑膜肉腫腫瘍組織より抽出したRNAに対して次世代シークエンスにて遺伝子発現解析を行ったところ、長期治療群にてMYC標的因子の顕著な発現抑制が確認され、試験薬AによるMYC機能抑制が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
軟部腫瘍ガイドラインで推奨される既存の二次治療薬である pazopanib、 trabectedin、eribulinはいずれも軟部腫瘍に対して一定の有効性は認めているものの、軟部腫瘍には非常に多くの組織型があることから滑膜肉腫に限定した有効性の エビデンスは不十分であり、進行・再発滑膜肉腫は未だ予後不良である。 本研究開発では滑膜肉腫に特徴的な融合タンパク質である SS18-SSXを標的としてBET抑制剤の有効性が明らかになった。海外試験においてヒトでのBET抑制剤の安全性も既に確認されていることから、既存薬を代替する新規治療となることが期待される。
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