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SWI/SNF異常を有する固形がんに対するEZH2阻害療法の最適化

研究課題

研究課題/領域番号 20K07691
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

木下 一郎  北海道大学, 大学病院, 教授 (40343008)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードエピジェネティクス / SWI/SNF / SMARCA4 / HDAC inhibitor / CDK4/6 inhibitor / MTOR / everolimus / EZH2 / 固形がん / Everolimus / KDM5 / HDAC / CDK4/6
研究開始時の研究の概要

クロマチンリモデリングを担うSWI/SNF複合体のサブユニットの変異・欠失が固形腫瘍全体で20%を占めることが明らかとなった。SWI/SNFはヒストン修飾酵素EZH2とエピジェネティックな拮抗作用を有しており、SWI/SNFの異常がEZH2阻害薬のバイオマーカーとなる可能性がある。本研究では、SWI/SNFが、他のヒストン修飾酵素KDM5に対しても、エピジェネティックな拮抗作用を有しているとの仮説を立て、SWI/SNF異常を有する細胞に対するEZH2阻害薬とKDM5阻害薬の併用効果を検討する。さらに、SWI/SNFサブユニット変異のバイオマーカーとしての意義を検討する。

研究成果の概要

SWI/SNF異常を有する細胞を主体とした肺癌細胞で、HDAC阻害薬によるエピジェネティクス標的治療の抗腫瘍効果が、CDK4/6阻害薬との併用で相乗的に増強した。同併用療法において、相乗効果の見られる細胞に共通に高発現しているエフェクター分子の候補が同定された。また、SWI/SNFの主要構成因子であるSMARCA4遺伝子の変異を有する肺がん細胞は、clone増殖能がMTOR経路に依存し、MTOR阻害療薬による高い抗腫瘍効果が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EZH2阻害薬を含むエピジェネティクスを標的とした治療の固形腫瘍における有効性は限定的である。本研究では、固形腫瘍全体で20%を占めるエピジェネティクス関連因子SWI/SNF複合体に着目して、エピジェネティクス治療の改善を目指した。SWI/SNFの異常を有する固形腫瘍を主体として、HDAC阻害薬によるエピジェネティクス標的治療の効果が、CDK4/6阻害薬との併用で、相乗的に増強する可能性が示唆された。また、SWI/SNFの主要構成因子であるSMARCA4変異陽性腫瘍において、MTOR阻害薬の治療効果が高く、エピジェネティクスを標的とする治療との併用薬の候補となる可能性が示唆された。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancer cells perturbs innate immune signaling pathways in the tumor microenvironment.2023

    • 著者名/発表者名
      Shiiya A, Noguchi T, Tomaru U, Ariga S, Takashima Y, Ohhara Y, Taguchi J, Takeuchi S, Shimizu Y, Kinoshita I, Koizumi T, Matsuno Y, Shinagawa N, Sakakibara-Konishi J, Dosaka-Akita H
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 114 号: 4 ページ: 1270-1283

    • DOI

      10.1111/cas.15701

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of comprehensive cancer genomic profiling on therapeutic strategies and clinical outcomes in patients with advanced biliary tract cancer: A prospective multicenter study2022

    • 著者名/発表者名
      Takada Kohichi、Kubo Tomohiro、Kikuchi Junko
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 12 ページ: 99-99

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.988527

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab deruxtecan with concomitant ritonavir or itraconazole in patients with HER2-expressing advanced solid tumors2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi S, Karayama M, Takahashi M, Watanabe J, Minami H, Yamamoto N, Kinoshita I, Lin CC, Im YH, Achiwa I, Kamiyama E, Okuda Y, Lee C, Bang YJ
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res

      巻: 27 号: 21 ページ: 5771-5780

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-21-1560

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Impact of clinical targeted sequencing on endocrine responsiveness in estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Hagio K, Amano T, Hayashi H, Takeshita T, Oshino T, Kikuchi J, Ohhara Y, Yabe I, Kinoshita I, Nishihara H, Yamashita H
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 11 号: 1 ページ: 8109-8109

    • DOI

      10.1038/s41598-021-87645-6

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical significance of comprehensive genomic profiling tests covered by public insurance in patients with advanced solid cancers in Hokkaido, Japan2021

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi Junko、Ohhara Yoshihito、Takada Kohichi、Kinoshita Ichiro
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      巻: - 号: 5 ページ: 753-761

    • DOI

      10.1093/jjco/hyaa277

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Expression of the immunoproteasome subunit β5i in non-small cell lung carcinomas2020

    • 著者名/発表者名
      Kiuchi Takayuki、Tomaru Utano、Ishizu Akihiro、Imagawa Makoto、Iwasaki Sari、Suzuki Akira、Otsuka Noriyuki、Ohhara Yoshihito、Kinoshita Ichiro、Matsuno Yoshihiro、Dosaka-Akita Hirotoshi、Kasahara Masanori
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Pathology

      巻: 74 号: 5 ページ: 300-306

    • DOI

      10.1136/jclinpath-2020-206618

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical impact of a cancer genomic profiling test using an in‐house comprehensive targeted sequencing system2020

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Hideyuki、Tanishima Shigeki、Fujii Kyoko、Mori Ryo、Okada Chihiro、Yanagita Emmy、Shibata Yuka、Matsuoka Ryosuke、Amano Toraji、Yamada Takahiro、Yabe Ichiro、Kinoshita Ichiro、Komatsu Yoshito、Dosaka‐Akita Hirotoshi、Nishihara Hiroshi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 10 ページ: 3926-3937

    • DOI

      10.1111/cas.14608

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] TRK融合陽性の消化器がん患者におけるラロトレクチニブの長期有効性と安全性2022

    • 著者名/発表者名
      木下 一郎, Garralda Elena, Hong David S., Xu Ruihua, Deeken John, Italiano Antonine, Liu Tianshu, Calvo Ferrandiz Aitana, Patel Jyoti D., Lee Dae Ho, Norenberg Ricarda, Burcoveanu Domnita-Ileana, Mussi Chiara E., Drilon Alexander, Shen Li
    • 学会等名
      第60会日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] TRK融合陽性の消化器がん患者におけるラロトレクチニブの有効性と安全性2021

    • 著者名/発表者名
      木下 一郎, Boni Valentina, Drilon Alexander, Deeken John F., Cabanas Elena G., Chung Hyun C., Oh Do-Youn, Patel Jyoti D., Xu Ruihua, Norenberg Ricarda, Brega Nicoletta, Dima Laura, Hong David S., Berlin Jordan
    • 学会等名
      第59回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] CGP 検査前後の患者に対する意思決定支援(がんゲノム医療中核拠点病院)2021

    • 著者名/発表者名
      木下一郎
    • 学会等名
      第6 回日本がんサポーティブケア学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Clinical sequencing with insurance-covered genomic profiling tests in patients with advanced solid cancers in Hokkaido2021

    • 著者名/発表者名
      Junko Kikuchi, ‥, Ichiro Kinoshita
    • 学会等名
      18th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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