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プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間異常構造伝播の実証

研究課題

研究課題/領域番号 20K07737
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関近畿大学

研究代表者

小澤 大作  近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードプリオン / ポリグルタミン蛋白質 / アミロイド / 伝播 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン
研究開始時の研究の概要

本研究は、神経変性疾患の一つであるプリオン病で提唱されているプリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での蛋白質異常構造の伝播を実証し、またこのプリオン現象が他の疾患関連蛋白質においても共通する普遍的現象であるのかを解明するものである。本研究で得られる新知見は、神経変性疾患の初期の蛋白質の異常構造の伝播機構を明らかにするものであり、これをターゲットとした新規治療・予防法開発への端緒をつかむことが期待できる。

研究実績の概要

本研究は、神経変性疾患で起きると考えられている蛋白質の異常構造伝播に注目する。特に、蛋白質分子間での異常構造伝播は、神経変性疾患の初期に起きる非常に重要な事象であり、治療・予防法開発の上でも詳細な解明が待たれる。異常構造伝播機構においては、以前よりプリオン仮説が提唱されているが、未だに実証されていない未解決の課題である。本研究は、神経変性疾患の1つであるポリグルタミン病のポリグルタミン蛋白質をモデルとし、①プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での異常構造伝播の実証、②他の神経変性疾患関連蛋白質でのプリオン現象の実証、③異常構造伝播を阻害する化合物の探索を行う。本研究は、これまで未解決であったプリオン仮説を実証し、神経変性疾患で起きる共通の普遍的な現象と推測されているプリオン現象を解明し、それをターゲットとした創薬開発を目指すものである。
令和5年度では、令和2年度から4年度の間に得られたプリオン仮説に基づいたポリグルタミン蛋白質による蛋白質モノマー間での異常構造伝播の実験的な実証と低分子化合物によって確認された異常構造伝播の阻害に関する解析結果をまとめ、国際学術誌への論文投稿の準備を進めた。一方、ポリグルタミン蛋白質以外の神経変性疾患関連蛋白質のプリオン現象の実証については、TDP-43蛋白質でプリオン現象が示唆される異常構造変化が確認されたが、モノマー間での異常構造伝播の解析が困難であるため、上記の論文に追加するか検討中である。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] FUS regulates RAN translation through modulating the G-quadruplex structure of GGGGCC repeat RNA in C9orf72-linked ALS/FTD2023

    • 著者名/発表者名
      Fujino Yuzo、Ueyama Morio、Ishiguro Taro、Ozawa Daisaku、Ito Hayato、Sugiki Toshihiko、Murata Asako、Ishiguro Akira et al.
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 12 ページ: 1-31

    • DOI

      10.7554/elife.84338

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ALS-linked FUS mutations dysregulate G-quadruplex-dependent liquid?liquid phase separation and liquid-to-solid transition2021

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro Akira、Lu Jun、Ozawa Daisaku、Nagai Yoshitaka、Ishihama Akira
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 297 号: 5 ページ: 101284-101284

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101284

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Arginine is a disease modifier for polyQ disease models that stabilizes polyQ protein conformation.2020

    • 著者名/発表者名
      Minakawa EN, Popiel HA, Tada M, Takahashi T, Yamane H, Saitoh Y, Takahashi Y, Ozawa D, Takeda A, Takeuchi T, Okamoto Y, Yamamoto K, Suzuki M, Fujita H, Ito C, Yagihara H, Saito Y, Watase K, Adachi H, Katsuno M, Mochizuki H, Shiraki K, Sobue G, Toda T, Wada K, Onodera O, Nagai Y.
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 143 号: 6 ページ: 1811-1825

    • DOI

      10.1093/brain/awaa115

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Prion-like conformational transmission of misfolded polyglutamine protein monomer which exerts toxicity2023

    • 著者名/発表者名
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Yoshitaka Nagai
    • 学会等名
      2023 Gordon Research Conference - CAG Triplet Repeat Disorders -
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Prion-like amplification of misfolded polyglutamine protein monomer which leads to toxicity2022

    • 著者名/発表者名
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Kensuke Ikenaka, Hideki Mochizuki, Yoshitaka Nagai
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Liquid to solid phase transition of full-length TDP-43 in vitro2022

    • 著者名/発表者名
      Jiangkun Lu, Daisaku Ozawa, Yoshitaka Nagai
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Prion-like amplification of misfolded polyglutamine protein monomer which exerts toxicity2022

    • 著者名/発表者名
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Yoshitaka Nagai
    • 学会等名
      The 4th Proteostasis and Disease Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Misfolded polyglutamine protein transmits its abnormal conformation in a prion-like manner2021

    • 著者名/発表者名
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Yoshitaka Nagai
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ポリグルタミン蛋白質のプリオン様異常構造伝播2021

    • 著者名/発表者名
      小澤大作、武内敏秀、永井義隆
    • 学会等名
      第8回日本アミロイドーシス学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] プリオン仮説に基づいたポリグルタミン蛋白質の異常構造伝播と増幅2021

    • 著者名/発表者名
      小澤大作、武内敏秀、永井義隆
    • 学会等名
      第15回 日本臨床ストレス応答学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ポリグルタミン蛋白質におけるプリオン様異常構造伝播機構2020

    • 著者名/発表者名
      小澤大作、武内敏秀、永井義隆
    • 学会等名
      第18回 神経科学研究会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [図書] いま新薬で加速する神経変性疾患研究(実験医学増刊)2023

    • 著者名/発表者名
      小澤大作、永井義隆
    • 総ページ数
      226
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758104128
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [図書] 相分離 メカニズムと疾患2021

    • 著者名/発表者名
      小澤大作,永井義隆
    • 総ページ数
      223
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758103954
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] 相分離生物学の全貌2020

    • 著者名/発表者名
      小澤大作、永井義隆
    • 総ページ数
      416
    • 出版者
      東京化学同人
    • ISBN
      9784807913466
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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