| 研究課題/領域番号 |
20K07753
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部) |
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研究代表者 |
山本 兼司 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, 研究員(移行) (50378775)
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| 研究分担者 |
澤田 秀幸 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, その他 (30335260)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | αシヌクレイン / アミロイドβ / オリゴマー / カルシウムチャンネル / カリウムチャンネル / アミロイド前駆体蛋白 / Homer / パッチクランプ / アミロイド前駆蛋白 / BKチャンネル / homer1a / 3xTgマウス / カルシウム / homer / パーキンソン病 / レビー小体型認知症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
部分凝集したαシヌクレインは、パーキンソン病やレビー小体型認知症における神経変性に重要とされ、神経細胞内に蓄積するだけでなく神経細胞間を伝搬することによって神経変性が広がっていくという仮説が提唱されている。細胞内のみならず細胞外にあるαシヌクレインが神経細胞機能異常を誘発して神経変性をもたらす可能性がある。本研究では、部分凝集αシヌクレインが、レビー病理各部位において、神経細胞の発火特性やカルシウム動態、シナプス伝達に、細胞内外からどのように作用して機能的異常をもたらすかを細胞電気生理学的に解析し、これらの疾患で細胞死に先駆けて生じる神経機能異常の仕組みを明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、細胞電気生理学的・免疫化学的手法を用いて、部分凝集したαシヌクレイン（αSo）とアミロイドβ（Aβo）が、神経細胞の発火特性やカルシウム動態へどのように作用して機能的異常をもたらすかを解析した。その結果、αSo細胞内存在下では、神経細胞が高頻度発火するだけで生ずる小胞体上のIP3受容体からの異常Ca2+遊離がCa2+制御不全とαSo拡がりの相乗効果を生ずるのに対して、Aβo細胞内存在下では、アミロイド前駆体蛋白やHomer蛋白を介する間接作用によってBK型Kチャンネルを抑制してCa2+流入増大によるCa2+制御不全が生ずると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、申請者らがこれまで確立してきた細胞電気生理学的手法を用いて、パーキンソン病やアルツハイマー型認知症で神経変性を生ずる原因とされている細胞内の凝集タンパクが、神経細胞死を生ずる以前に、神経細胞内のどの分子に特異的に作用して、神経活動の際のカルシウム制御不全という機能障害をもたらす標的を直接検証することによって、神経変性の進行を防御する新たな治療の足がかりを提供できる。
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