| 研究課題/領域番号 |
20K07763
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 獨協医科大学 |
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研究代表者 |
井上 健一 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (90587974)
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| 研究分担者 |
相馬 良一 獨協医科大学, 医学部, 助教 (20868054)
中舘 和彦 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80372895)
山内 忍 獨協医科大学, 医学部, 助教 (70433589)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | IRF2BPL / NEDAMSS / 患者由来iPS細胞 / 皮質ニューロン / アストログリア / lamellar body / multivesicular body / 疾患由来iPS細胞 / IRF2BP1 / IRF2BP2 / 細胞内局在 / ウェスト症候群 / 孤発性IRF2BPL変異 / 小児神経変性疾患 / NEDAMSS病態モデル / Drug Repurposing |
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| 研究開始時の研究の概要 |
2018年に欧米で報告された新規疾患NEDAMSSは、孤発性のIRF2BPL遺伝子変異により発症する。NEDAMSSは小児期から進行性の神経変性による運動障害を示し、本邦でも潜在的な患者が想定される。ショウジョウバエ遺伝学者はIRF2BPLホモログPitsの変異体を活用して、NEDAMSSの病態モデルを確立している。ハエとヒトは身体の構造が全く異なるが、遺伝子がコードする酵素の機能は類似している。本研究は2症例のNEDAMSS患者由来iPS細胞を作製して、ヒトNEDAMSS病態モデルを確立する。ショウジョウバエ病態モデルとiPSモデルの双方の利点を生かすことで、迅速な治療薬の探索を実現する。
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| 研究成果の概要 |
同一のIRF2BPL変異を有する２症例の患者iPS細胞を樹立して、新規疾患NEDAMSSの病態モデルを確立した。
iPS細胞からSMAD二重阻害で分化誘導した皮質ニューロン・アストログリアの共培養を、電子顕微鏡解析に用いた。そこで患者由来のニューロンで、多数のオートファジー様小体が観察された。オートファジー様小体は、multivesicular bodyやlamellar bodyから、自己消化が進行して空胞に変化したものまで、様々な形態をしていた。同期間培養した健常ニューロンではこのような像は観察されず、患者ニューロンが脂質代謝の異常を起こし、神経変性の途上にあることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
NEDAMSSは、致死性の小児神経変性疾患である。NEDAMSSの責任遺伝子として、IRF2BPLの孤発性点突然変異が同定された。ところが飜訳された変異タンパクの機能や責任病変は、殆ど分かっていなかった。
本研究は世界ではじめてNEDAMSS患者由来iPS細胞を２症例樹立し、病態モデルを確立した。電子顕微鏡観察では患者由来ニューロンの神経変性様表現型（オートファゴソーム過剰活動、脂質代謝異常）が再現され、目標の一部を達成した。また正常型・変異型のIRF2BPLタンパク質の結合タンパクを複数（PKM, IRF2BP1, BP2, BPL）同定したため、引き続き病態メカニズムを追究していく。
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