移植前検査に基づく造血幹細胞移植後の予後予測モデルの開発

• 研究課題/領域番号: 20K07788
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022); 大阪市立大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 日野 雅之 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50244637)
• 研究分担者: 中前 博久 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30364003) ; 幕内 陽介 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (70881176)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / WT1 / オートタキシン / 同種造血幹細胞移植 / 移植関連血栓性微小血管症 / 補体 / 移植後シクロホスファミド / NK細胞活性化受容体 / PTCYハプロ移植 / BNP / NT-proBNP / 辺縁系脳炎 / カルシニューリン阻害剤誘発性脳症 / 機械学習 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

同種造血幹細胞移植は治癒が望める治療法であるが、リスクの高い治療法であり、移植の選択が最良でない場合もある。一般的にはHCT-CIやDRIなどの層別化された予後因子が用いられるが、これらに含まれない多くの因子も報告されており、個々の患者の予後を適切に評価するツールはない。本研究では新たな予後因子の探索に加えて、患者情報、ドナー情報、移植情報、各種病態のバイオマーカーの解析で得られた予後に影響する因子を機械学習を用いて個々の患者に合わせた生存、合併症発症、再発を予測できるツールを開発し、患者の意思決定支援、最適なドナー選択、移植法選択を補助し、移植成績の向上を図ることを目的とする。

研究実績の概要

1.難治性造血器腫瘍患者に対し、移植後シクロホスファミド(PTCy)の用量を減量（3日目50 mg/kg、4日目25 mg/kg）したHLAハプロ造血幹細胞移植(HSCT)の安全性と有効性を評価した。移植後100日目のグレードII-III、II-IVの急性GVHDは30%、0%で、中等度から重度の慢性GVHDは7.0%であった。移植後1年での非再発死亡率は6.1%、全生存率は66%であった。CD34+、CD3+細胞数と全生存率は非線形関係を示した。
2.同種HSCTを受けた 252人で前処置開始前に血清オートタキシン（ATX）を測定した。12 人が類洞閉塞症候群 (SOS)を発症し、preATXレベルがURLを上回っているグループで高かった (高ATXグループ、p<0.001)。高ATX群と低ATX群の1年間の累積発生率は、それぞれ22.7%と3.5%であった。多変量解析では、preATX>URLがSOS発症の独立した危険因子として特定された(HR、9.2; p<0.001)。PreATX>URLは非再発死亡率の危険因子でもあった(HR、3.2; p=0.011)。
3.同種HSCTを施行したAML/MDS患者265名で末梢血WT1 mRNA（2539件）の動的再発予測モデルの予測精度を評価するため動的ランドマーク解析を行い、ランドマーク時点ごとにRandom Survival Forestモデルを適応し、再発に対する変数重要度の経時的推移を評価した。各ランドマーク時点から1年累積再発率に対するWT1 mRNAのハザード比は移植後経時的に増加し、ランドマーク時間と有意な交互作用を認めた（p<0.001）。1年累積再発再発率に対する最重要変数は移植後100日以後はWT1値であった。移植後任意の時点からの1年累積再発率を予測する動的予測モデルのAUCは0.80であった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

同種造血幹細胞移植（HSCT）の予後に影響する因子の解析結果を複数の論文に公開、投稿中である。
1.難治性造血器腫瘍患者に対し、移植後シクロホスファミドの用量を減量したHLAハプロ造血幹細胞移植の安全性と有効性を評価した論文をCell Transplantation誌に公開した。
2.移植前処置開始前の血清オートタキシン（ATX）高値群で類洞閉塞症候群の累積発生率が高いことを示した論文を投稿中である。
3. 末梢血WT1 mRNA値が移植後100日以後の累積再発再発率に対する最重要変数であることを示した論文は、米国血液学会で発表した。

今後の研究の推進方策

1.機械学習モデルが推奨するパーソナライズされた同種造血幹細胞移植の予後予測効果を日本造血・免疫細胞療法学会のレジストリーデータを用いて検証する。機械学習モデルとしてランダムサバイバルフォレストとDeepSurvを使用する。前処置強度、ドナーソース、移植後シクロホスファミドに基づいて10の同種造血幹細胞移植手順を分類し、全体をトレーニングコホートとテストコホートに時系列で分割する。年齢、疾患、疾患状態、パフォーマンスステータス、造血細胞移植特異的併存疾患指数（HCT-CI）、サイトメガロウイルス感染状況、10の同種HSCT手順を予後変数として、同種造血後の全生存期間（OS）の機械学習予測モデルをトレーニングし、各テスト患者における10の同種造血幹細胞移植手順の1年OSの予測確率を計算する。患者によっては一部のドナーが利用できないため、機械学習の推奨のためにドナーの選択に制限を課す際に、1年OSの予測確率が最も高い手順を機械が推奨する同種造血幹細胞移植手順と定義する。実際の同種造血幹細胞移植手順が機械学習で推奨されている手順と一致しているかどうかに応じて、テストコホートを推奨グループと非推奨グループに分け、OSを比較する。
3.高齢者や併存疾患を有するため強度減弱前処置によるHCTを1-2遺伝子座HLA不一致非血縁ドナー（MMUD）または臍帯血で行う場合の予後比較を行う。
3.経直腸門脈シンチグラフィーによるシャントインデックスが移植後類洞閉塞症候群の発症を予測できるかを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Severe short-term adverse events in related bone marrow or peripheral blood stem cell donors (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa R, Hirakawa T, Doki N, Ikegame K, Matsuoka K, Fukuda T, Nakamae H, Ota S, Hiramoto N, Ishikawa J, Ara T, Tanaka M, Koga Y, Kawakita T, Maruyama Y, Kanda Y, Hino M, Atsuta Y, Yabe H, Tsukada N
  • 雑誌名: International Journal of Hematology volume 巻: 117 号: 3 ページ: 421-427
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03489-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Prospective Study of an HLA-Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation Regimen Based on Modification of the Dose of Posttransplant Cyclophosphamide for Poor Prognosis or Refractory Hematological Malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamae H, Okamura H, Hirose A, Koh H, Nakashima Y, Nakamae M, Nishimoto M, Makuuchi Y, Kuno M, Harada N, Takakuwa T, Hino M
  • 雑誌名: Cell Transplantation 巻: 31
  • DOI: 10.1177/09636897221112098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term use of foscarnet is associated with an increased incidence of acute kidney injury in hematopoietic stem cell transplant patients: A retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Inose R, Takahashi K, Takahashi M, Sugimoto T, Nanno S, Hino M, Nagayama K
  • 雑誌名: Transpl Infect Dis 巻: - 号: 2
  • DOI: 10.1111/tid.13804
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II study of post-transplant cyclophosphamide combined with tacrolimus for GVHD prophylaxis after HLA-matched related/unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamae H, Nakane T, Okamura H, Koh H, Nakashima Y, Hirose A, Nakamae M, Nishimoto M, Kuno M, Makuuchi Y, Harada N, Takakuwa T, Hino M
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 115 号: 1 ページ: 77-86
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03228-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Donor NKG2D Polymorphism on Relapse after Haploidentical Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide (2022)
  • 著者名/発表者名: Ido K, Koh H, Hirose A, Seto T, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Okamura H, Nanno S, Nakamae M, Nishimoto M, Nakashima Y, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 28 号: 1 ページ: 20.e1-20.e10
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.09.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early Elevation of Complement Factor Ba Is a Predictive Biomarker for Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamura Hiroshi、Nakamae Hirohisa、Shindo Takero、Ohtani Katsuki、Hidaka Yoshihiko、Ohtsuka Yasufumi、Makuuchi Yosuke、Kuno Masatomo、Takakuwa Teruhito、Harada Naonori、Nishimoto Mitsutaka、Nakashima Yasuhiro、Koh Hideo、Hirose Asao、Nakamae Mika、Wakamiya Nobutaka、Hino Masayuki、Inoue Norimitsu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 695037-695037
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.695037
  • NAID: 120007124372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinetics of IgG subclasses and their effects on the incidence of infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Koh S, Koh H, Nanno S, Okamura H, Nakashima Y, Nakamae M, Hirose A, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Transpl Immunol 巻: 67 ページ: 101413-101413
  • DOI: 10.1016/j.trim.2021.101413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk Factor and Long-Term Outcome Analyses for Acute Limbic Encephalitis and Calcineurin Inhibitor-Induced Encephalopathy in Adults following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanizawa N, Koh H, Okamura H, Yamamoto K, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Koh S, Nanno S, Nishimoto M, Hirose A, Nakamae M, Nakashima Y, Nakane T, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 号: 5 ページ: 437.e1-437.e9
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.01.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretransplant plasma brain natriuretic peptide and N-terminal probrain natriuretic peptide are more useful prognostic markers of overall survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation than echocardiography (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Okamura H, Nakane T, Koh S, Nanno S, Nishimoto M, Hirose A, Nakamae M, Nakashima Y, Koh H, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 56 号: 6 ページ: 1467-1470
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01224-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of allogeneic HCT from unrelated donors in AML patients with intermediate- or poor-risk cytogenetics: a retrospective study from the Japanese Society for HCT (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, Mori J, Kanda J, Imahashi N, Uchida N, Doki N, Tanaka M, Katayama Y, Eto T, Ozawa Y, Takada S, Onizuka M, Hino M, Kanda Y, Fukuda T, Atsuta Y, Yanada M.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 99 号: 12 ページ: 2927-2937
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04261-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Prophylactic Post-transplant Ponatinib Administration on Outcomes in Patients With Philadelphia Chromosome-positive Acute Lymphoblastic Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Nanno S, Matsumoto K, Nakamae M, Okamura H, Nishimoto M, Hirose A, Koh H, Nakashima Y, Nakane T, Morita K, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Clin Lymphoma Myeloma Leuk 巻: 20 号: 12 ページ: 813-819
  • DOI: 10.1016/j.clml.2020.07.005
  • 査読あり
• [学会発表] ATL の長期移植成績に移植法が与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬朝生、康 秀男、中嶋康博、西本光孝、岡村浩史、久野雅智、 高桑輝人、幕内陽介、井戸健太郎、酒徳一希、中前美佳、日野雅之、中前 博久
  • 学会等名: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会
• [学会発表] 骨髄系腫瘍の移植後再発に対する WT1mRNA の予測能の経時変化および動的再発予測 モデルの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仲子聡一郎、岡村浩史、横田 勲、梅本由香里、酒徳一希、井戸健太郎、久野雅智、幕内陽介、髙桑輝人、廣瀬朝生、西本光孝、中嶋康博、康 秀男、中前美佳、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の肝類洞閉塞症候群発症予測に関するオートタキシンの有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武村和哉、中前美佳、岡村浩史、酒徳一希、井戸健太郎、幕内陽介、久野雅智、高桑輝人、廣瀬朝生、西本光孝、中嶋康博、康 秀男、五十嵐浩二、久保田 浩、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会
• [学会発表] Time-Sequential Change of the Predictive Power of Peripheral Blood WT1mRNA Levels after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Myeloid Neoplasm Relapse and Development of a Dynamic Relapse Prediction Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakako S, Okamura H, Yokota I, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Nishimoto M, Hirose A, Nakamae M, Nakashima Y, Koh H, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 64th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Personalized strategy for allogeneic stem cell transplantation guided by machine learinig: a real-world data analysis of the Japanese transplant registry unified management program. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamura H, Nakamae H, Nakamae M, Kabata D, Yoshida H, Shintani A, Uchida H, Doki N, Fukuda T, Ozawa Y, Tanaka M, Ikegame K, Eto T, Sawa M, Kimura T, Kanda J, Atsuta Y, Hino M
  • 学会等名: 48th EBMT
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of the long-term outcomes of HLA-mismatced unrelated donor transplantation and single unrelated cord blood transplantation after reduced intensity/toxicity conditioning (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuno M, Koh H, Makuuchi Y, Harada H, Takakuwa T, Okamura H, Hirose A, Nishimoto M, Nakashima Y, Nakamae M, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 48th EBMT
  • 国際学会
• [学会発表] 移植後早期の補体Ba上昇は移植関連血栓性微小血管症の発症予測マーカーになり得る (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡山裕介、岡村浩史、中前博久、進藤岳郎、大谷克城、日高義彦、大塚泰史、幕内陽介、久野雅智、高桑輝人、原田尚憲、西本光孝、中嶋康博、康 秀男、廣瀬朝生、中前美佳、日野雅之、若宮伸隆、井上徳光
  • 学会等名: 第57回日本補体学会
• [学会発表] BNPとNTproBNPは心臓超音波検査より有用な同種造血幹細胞移植後全生存率に対する予後予測因子である (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田尚憲、岡村浩史、中根孝彦、康 史朗、南野 智、西本光孝、廣瀬朝生、中前美佳、中嶋康博、康 秀男、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第43回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 急性GVHDバイオマーカーの同種造血細胞移植後予後への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井戸健太郎、西本光孝、久野雅智、高桑輝人、岡村浩史、南野 智、廣瀬朝生、中前美佳、中嶋康博、康 秀男、日野 雅之、中前博久
  • 学会等名: 第82回日本血液学会総会
• [学会発表] 小児急性白血病に対する非血縁者間骨髄移植におけるドナー自己血貯血の臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂口大俊、石丸紗恵、荒川ゆうき、加藤元博、岡本康裕、塚田信弘、野口磨依子、吉田奈央、康 勝好、佐藤真穂、後藤裕明、藤田直人、矢部普正、日野雅之、熱田由子
  • 学会等名: 第82回日本血液学会総会
• [備考] 業績
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/