サルコペニアの新たな治療戦略確立を目指した新規筋衛生細胞分泌蛋白の機能解析

• 研究課題/領域番号: 20K07810
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 竹本 稔 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (60447307)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: サルコペニア / マイオカイン / 自己抗体 / 筋衛星細胞 / 骨格筋 / 高齢者

研究開始時の研究の概要

本研究の目的はR3hdmlを将来、サルコペニアの新たな治療に結び付けるべく ① 老化モデルマウスや筋萎縮モデルマウスに対するR3hdmlによる治療介入効果とそのメカニズム解析、 ② R3hdmlを実臨床に結びつけるべく、血液中R3hdml濃度を測定しその臨床的意義を明らかにすることである。超高齢社会を迎えている今、健康長寿延伸のためにもサルコペニアのメカニズムの解明と治療法の確立は喫緊の課題である。R3hdml研究を通じて、サルコペニアや筋萎縮で悩む患者の福音としたい。

研究成果の概要

健康長寿を妨げる要因に加齢に伴う「サルコペニア」がある。サルコペニアは高齢者の日常生活動作を著しく低下させ、加齢に伴う骨格筋の再生力低下が関与する。骨格筋の再生には筋衛星細胞の増殖・分化が重要であり、我々は活性化した筋衛星細胞から分泌され、筋衛星細胞の増殖・分化を促進する新しい因子 R3hdmlを同定した。本研究では、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝、肥満患者、慢性腎臓病患者ではR3hdml作用を阻害する自己抗体が増加していることを明らかにした。R3hdmlの生理学的作用の阻害は生活習慣病を通じて、もしくは筋衛星細胞の増殖・分化阻害することでサルコペニアを助長する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

昨年度はR3hdmlに対する自己抗体が慢性腎臓病患者で増加していることを明らかにした。R3hdmlはTGFβ-p38MAPK経路を抑制し、ポドサイトのアポトーシスを抑制する（J Mol Med (Berl). 2021）。今年度の成果によりR3hdml抗体は糖尿病をはじめとした様々な生活習慣病で上昇していることを明らかにした。この上昇したR3hdml抗体は生活習慣病を通じて、もしくは直接、筋衛星細胞の増殖・分化阻害することでサルコペニアを助長する可能性がある。今後、R3hdml抗体に対する介入をすることで、将来のサルコペニア予防のための新たな治療法開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Association of high proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibody level with poor prognosis in patients with diabetes: a prospective study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamagata Hiroki、Hayashi Aiko、Yoshida Yoich、Koshizaka Masaya、Onishi Shunichiro、Yoshida Tomohiko、Hiwasa Takaki、Takemoto Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 5391-5391
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32644-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of atherosclerosis-associated serum antibodies against colony-stimulating factor 2 in predicting the onset of acute ischemic stroke and prognosis of colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Li SY, Yoshida Y, Kubota M, 他10名, Ohno M, Nishi E, Kitamura K, Kamitsukasa I, Takizawa H, Sata M, Yamagishi K, Iso H, Sawada N, Tsugane S, Iwase K, Shimada H, Iwadate Y, Hiwasa T.
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 10 ページ: 1-19
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1042272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case of Werner syndrome with significant improvement of refractory skin ulcer despite fibroblast cellular senescence (2023)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Daisuke、Kato Hisaya、Kaneko Hiyori、Ishikawa Takahiro、Teramoto Naoya、Tsukagoshi Ayano、Maeda Yukari、Minamizuka Takuya、Hayashi Aiko、Shoji Mayumi、Sawada Daisuke、Funayama Shinichiro、Koshizaka Masaya、Ogata Hideyuki、Kubota Yoshitaka、Mitsukawa Nobuyuki、Takemoto Minoru、Yokote Koutaro、Maezawa Yoshiro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 23 号: 3 ページ: 239-241
  • DOI: 10.1111/ggi.14546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rothmund‐Thomson syndrome investigated by two nationwide surveys in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Hideo、Takemoto Minoru、Murakami Hiroaki、Ihara Kenji、Kosaki Rika、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Matsuo Muneaki、Yamazaki Naoya、Nishigori Chikako、Takita Junko、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 64 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted long-read sequencing identifies missing pathogenic variants in unsolved Werner syndrome cases (2022)
  • 著者名/発表者名: Miller Danny E.、Lee Lin、Galey Miranda、Kandhaya-Pillai Renuka、Tischkowitz Marc、Amalnath Deepak、Vithlani Avadh、Yokote Koutaro、Kato Hisaya、Maezawa Yoshiro、Takada-Watanabe Aki、Takemoto Minoru、Martin George M.、Eichler Evan E.、Hisama Fuki M.、Oshima Junko
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 59 号: 11 ページ: 1087-1094
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2022-108485
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A high prevalence of myeloid malignancies in progeria with Werner syndrome is associated with p53 insufficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hisaya、Ogawa Seishi, et al.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 109 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2022.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel podocyte protein, R3h domain containing-like, inhibits TGF-β-induced p38 MAPK and regulates the structure of podocytes and glomerular basement membrane (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Takahiro、Takemoto Minoru、Akimoto Yoshihiro、Takada-Watanabe Aki、Yan Kunimasa、Sakamoto Kenichi、Maezawa Yoshiro、Suguro Miyuki、He Liqun、Tryggvason Karl、Betsholtz Christer、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 巻: 6 号: 6 ページ: 859-876
  • DOI: 10.1007/s00109-021-02050-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time gap between the onset and diagnosis in Werner syndrome: a nationwide survey and the 2020 registry in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka M, Maezawa Y, Maeda Y, Shoji M, Kato H, Kaneko H, Ishikawa T, Kinoshita D, Kobayashi K, Kawashima J, Sekiguchi A, Motegi SI, Nakagami H, Yamada Y, Tsukamoto S, Taniguchi A, Sugimoto K, Shoda Y, Hashimoto K, Yoshimura T, Suzuki D, Kuzuya M, Takemoto M, Yokote K.
  • 雑誌名: Aging 巻: 12 号: 24 ページ: 24940-24956
  • DOI: 10.18632/aging.202441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020 8. Calcification in tendons associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Akira、Tanaka Yasuhito、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 163
  • DOI: 10.1111/ggi.14084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020 1. Dyslipidemia and fatty liver associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Kazuhisa、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 133
  • DOI: 10.1111/ggi.14095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 6. Skin ulcers associated with Werner syndrome: Prevention and non-surgical and surgical treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Yoshitaka、Takemoto Minoru、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 153
  • DOI: 10.1111/ggi.14096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 3. Diabetes associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 142
  • DOI: 10.1111/ggi.14083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 2. Sarcopenia associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuzuya Masafumi、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐Ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 139
  • DOI: 10.1111/ggi.14076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 4. Osteoporosis associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Seijiro、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 146
  • DOI: 10.1111/ggi.14078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 7. Skin ulcer associated with Werner syndrome: Dermatological treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Motegi Sei‐ichiro、Takemoto Minoru、Taniguchi Toshibumi、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 160
  • DOI: 10.1111/ggi.14077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 5. Infection associated with Werner syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Toshibumi、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 150
  • DOI: 10.1111/ggi.14073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preface to Management guideline for Werner syndrome 2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Minoru、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 21 号: 2 ページ: 131-132
  • DOI: 10.1111/ggi.14074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Visceral Fat Reduction by Ipragliflozin and Metformin in Elderly Type 2 Diabetes Patients: Sub-Analysis of a Randomized-Controlled Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka Masaya、Ishikawa Ko、Ishibashi Ryoichi、Takahashi Sho、Sakamoto Kenichi、Yokoh Hidetaka、Baba Yusuke、Ide Shintaro、Ide Kana、Ishikawa Takahiro、Onishi Shunichiro、Kobayashi Kazuki、Takemoto Minoru、Horikoshi Takuro、Shimofusa Ryota、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Diabetes Therapy 巻: 12 号: 1 ページ: 183-196
  • DOI: 10.1007/s13300-020-00949-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between serum anti-ASXL2 antibody levels and acute aschemic stroke, acute myocardial infarction, diabetes mellitus, chronic kidney disease and digestive organ cancer, and their possible association with atherosclerosis and hypertension. (2020)
  • 著者名/発表者名: Li SY, Yoshida Y, Kobayashi E, Adachi A, Iwadate Y, et al.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 46 ページ: 1274-1288
  • DOI: 10.3892/ijmm.2020.4690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum anti-LRPAP 1 is a common biomarker for digestive organ cancers and atherosclerotic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumazaki M, Shimada H, Ito M, Shiratori F, Iwadate Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 12 ページ: 4453-4464
  • DOI: 10.1111/cas.14652
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevated levels of autoantibodies against DNAJC2 in sera of patients with atherosclerotic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Zhang XM, Wang H, Machida T, Iwadate Y, et al.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 8 ページ: e04661-e04661
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e04661
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of ipragliflozin versus metformin in combination with sitagliptin on bone and muscle in Japanese patients with type?2 diabetes mellitus: Subanalysis of a prospective, randomized, controlled study (PRIME‐V study) (2020)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka M, Ishikawa K, Ishibashi R, Maezawa Y, Sakamoto K, Uchida D et al.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 2 ページ: 200-206
  • DOI: 10.1111/jdi.13340
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著