| 研究課題/領域番号 |
20K07825
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
森下 朝洋 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (60423430)
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| 研究分担者 |
正木 勉 香川大学, 医学部, 教授 (30335848)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | マイクロRNA / MYD88 / NASH / 細胞治療 / マクロファージ / マイクロＲＮＡ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝発癌の原因の中でもNASHの比率が年々高くなっているが、その特効薬は未だ確立されておらず、新しい視点に基づいたNASHの治療法の開発は急務である。我々は、NASH進展に肝組織内のマクロファージが重要な役割を果たし、肝線維化を促進させる様々な分子を分泌することで、NASH進展を促進していること、またマイクロRNAがその過程に密接に関与し、制御している可能性を見出した。今回の目的はNASH進展に関与するマクロファージを制御すること、また制御に関わるターゲットマイクロRNAの同定し、NASHの新たな病態の解明および細胞治療としての可能性を探ることである。
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| 研究実績の概要 |
我々の構想として、マクロファージ(クッパー細胞)をNASH進展に関与する様々な分子の分泌あるいはそれらの運び屋としての可能性に注目している。今回の目的は、肝の炎症および線維化部においてクッパー細胞が肝線維化を含むNASH進展関与分子の分泌調整をすることで線維化進展を抑制できるか、またクッパー細胞を制御するターゲットマイクロRNAを網羅的に解析することである。 今回、1)局所への的確なdelivery、2)局所での分子の至適濃度をもたらすために、クッパー細胞をその標的とした。遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞 内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成した。これらのマ ウスを用い、STAMマウスを作成し、クッパー細胞内、または肝細胞内でMYD88を欠損するこで、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討する。またMYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定している。これまでのところクッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、クッパー細胞内、または肝細胞内で特異的に欠損させるマウスを作成した。現在NASHダイエット食を開始しており、近々NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定し、機能解析をしていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肝の炎症および線維化部においてクッパー細胞が肝線維化を含むNASH進展関与分子の分泌調整をすることで線維化進展を抑制できるか、またクッパー細胞を制御するターゲットマイクロRNAをの目的を網羅的に解析していく。 今回、1)局所への的確なdelivery、2)局所での分子の至適濃度をもたらすために、現在まで、クッパー細胞をその標的とした。遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成した。実験計画は概ね、順調であり、現在NASHダイエット食を開始し、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定している。今後マイクロRNAの機能解析を現在施行中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、クッパー細胞内、または肝細胞内で特異的に欠損させるマウスを作成した。現在NASHダイエット食を開始しており、近々NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定、機能解析をしていく予定である。
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