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アルツハイマー病のインスリンシグナリング障害およびAβの分子病態と治療

研究課題

研究課題/領域番号 20K07826
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52010:内科学一般関連
研究機関愛媛大学

研究代表者

大八木 保政  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)

研究分担者 武井 聡子  愛媛大学, 医学部附属病院, 助教(病院教員) (40838017)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードアルツハイマー病 / 培養細胞 / インスリンシグナリング / アポモルフィン / 糖尿病薬 / ドパミン受容体 / アミロイドβ蛋白 / 細胞毒性 / 糖尿病 / モデルマウス / インスリンシグナル / 脳神経疾患 / 認知症 / 薬理学 / 老化
研究開始時の研究の概要

AD脳は糖尿病状態になっており、インスリンなどの糖尿病薬の治療応用が期待されている。私たちはアポモルフィン(APO)の細胞内Aβ42分解促進およびADモデルマウスの認知機能改善の効果を見出し、さらに脳神経細胞のインスリン抵抗性改善を報告した。本研究では、①培養細胞のインスリンシグナリング障害に対するAPOの効果、②糖尿病薬とAPOの比較や併用、③ADモデルマウスにおける併用治療法を検討する。

研究成果の概要

アルツハイマー病(AD)では、脳内が糖尿病状態となっている。私たちがアミロイドβ蛋白(Aβ)の分解促進薬として報告したアポモルフィン(APO)は、脳神経細胞のインスリン抵抗性を改善する。本研究では、培養N2a細胞において、リン酸化Akt (pAkt)をインスリンシグナリングの指標としてAPOと他のドパミン受容体アゴニストや糖尿病薬との作用の比較や併用効果を調べ、APOのpAktレベル上昇作用がドパミン受容体刺激ではなく、糖尿病薬と同様にインスリン受容体刺激を介することが考えられた。また、APOはAβによる細胞毒性およびインスリンシグナリング障害を抑制することをあきらかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

最近のADの治療薬開発では、脳内Aβを標的とする抗体薬が少しずつ承認されている。Aβの減少は認知症の早期段階において認知症進行の抑制につながるが、進行した認知症に対する効果は乏しい。一方、ADの「脳の糖尿病」説は認知症の治療戦略として魅力的である。私たちがADマウスやAD患者で記憶力改善効果を見出したAPOもインスリンシグナリングに関わると考えられる。本研究では、APOの作用がドパミン受容体刺激ではなくインスリン受容体を刺激する可能性が考えられ、実際にAβによる細胞毒性やインスリンシグナリング低下を抑制することをあきらかにした。本研究成果は、ADの認知機能回復の治療薬開発に貢献する。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 7件)

  • [雑誌論文] Reduced Autophagy in Aged Trigeminal Neurons Causes Amyloid β Diffusion2023

    • 著者名/発表者名
      Sonoda R、Kuramoto E、Minami S、Matsumoto SE、Ohyagi Y、Saito T、Saido T、Noguchi K、Goto T.
    • 雑誌名

      Journal of Dental Research

      巻: - 号: 8 ページ: 938-946

    • DOI

      10.1177/00220345231156095

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Development of a system to analyze oral frailty associated with Alzheimer's disease using a mouse model.2022

    • 著者名/発表者名
      Kuramoto E, Kitawaki A, Yagi T, Kono H, Matsumoto SE, Hara H, Ohyagi Y, Iwai H, Yamanaka A, Goto T.
    • 雑誌名

      Front Aging Neurosci.

      巻: 14 ページ: 935033-935033

    • DOI

      10.3389/fnagi.2022.935033

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dermal advanced glycation end-product accumulation is associated with sarcopenia-related measures in middle-aged and older men.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto S, Ochi M, Akechi Y, Takei S, Senzaki K, Okada Y, Miura S, Ochi H, Igase M, Ohyagi Y.
    • 雑誌名

      Arch Gerontol Geriatr.

      巻: 101 ページ: 104704-104704

    • DOI

      10.1016/j.archger.2022.104704

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] "認知症+併存疾患"アプローチの最前線.各併存疾患の対策と管理:生活習慣病.2022

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 雑誌名

      内科

      巻: 129 ページ: 1303-1305

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] 認知症の臨床update.2022

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 雑誌名

      日本内科学会雑誌

      巻: 111 ページ: 436-440

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] 認知症の臨床update2022

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 雑誌名

      日本内科学会雑誌

      巻: 111 ページ: 436-440

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] アルツハイマー病2021

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 雑誌名

      今日の治療指針

      巻: 63 ページ: 979-981

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Insulin deficiency promotes formation of toxic amyloid-beta42 conformer co-aggregating with hyper-phosphorylated tau oligomer in an Alzheimer's disease model.2020

    • 著者名/発表者名
      Imamura T, Yanagihara YT, Ohyagi Y, Nakamura N, Iinuma KM, Yamasaki R, Asai H, Maeda M, Murakami K, Ilie K, Kira JI
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease

      巻: 137 ページ: 104739-104739

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2020.104739

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neurodegeneration of trigeminal mesencephalic neurons by the tooth loss triggers the progression of Alzheimer's disease in 3xTg-AD model mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Goto T, Kuramoto E, Dhar A, Wang RP-H, Seki H, Iwai H, Yamanaka A, Matsumoto S, Hara H, Michikawa M, Ohyagi Y, Leung WK, Chang RC-C
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer's Disease

      巻: 76 号: 4 ページ: 1443-1459

    • DOI

      10.3233/jad-200257

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Insulin signaling as a therapeutic target in Alzheimer's disease: Efficacy of apomorphine.2020

    • 著者名/発表者名
      Ohyagi Y, Takei SI
    • 雑誌名

      Neurology and Clinical Neuroscience

      巻: 8 号: 3 ページ: 12369-12369

    • DOI

      10.1111/ncn3.12369

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 糖尿病+アルツハイマー病モデルマウスの分子病態と治療戦略2020

    • 著者名/発表者名
      大八木保政,今村友裕,武井聡子
    • 雑誌名

      Dementia Japan

      巻: 34 ページ: 253-262

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 教育講演5:アルツハイマー病の糖尿病的機序と高齢者の認知症予防2022

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第40回日本神経治療学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 特別講演:高齢者のフレイルと早期認知症 ー終末糖化産物(AGEs)と予防サプリメントの開発ー2022

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第22回日本早期認知症学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム6 代謝性疾患と認知症update 2022:脳のインスリンシグナリングを標的とするアルツハイマー病の治療戦略2022

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第22回日本抗加齢医学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症と糖尿病:共通の病態機序と認知症の治療標的の可能性2022

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第56回糖尿病学の進歩
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病と糖尿病:認知症の治療標的の可能性2021

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第40回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病マウス脳のPI3K-Aktシグナル障害とその治療薬の探索2021

    • 著者名/発表者名
      大八木保政、武井聡子、今村友裕
    • 学会等名
      第39回日本神経治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 超高齢社会における内科学.認知症の臨床update2021

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第49回内科学の展望
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知症の臨床update2021

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Apomorphine treatment targeting neuronal insulin signaling in Alzheimer's disease.2020

    • 著者名/発表者名
      Ohyagi Y
    • 学会等名
      International Conference on Complex Medical and Engineering (ICME) 2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] アルツハイマー病のインスリンシグナリング障害モデルの培養細胞アッセイ系の確立と治療薬の探索2020

    • 著者名/発表者名
      大八木保政
    • 学会等名
      第62回日本老年医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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