| 研究課題/領域番号 |
20K07834
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
大久保 光夫 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (40260781)
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| 研究分担者 |
荒木 慶彦 日本大学, 医学部, 客員教授 (70250933)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 輸血 / CD163 / ヘモグロビン / ヘプシジン / へプシジン / 過誤輸血 / 可溶型CD163 / 異型輸血 / 溶血反応 / 遊離ヘモグロビン / 新治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
頻回輸血や熱傷、体外循環回路の使用により赤血球は溶血してヘモグロビンが遊離する。遊離ヘモグロビンはハプトグロビンと複合体を形成した後マクロファージ膜上のCD163（ヘモグロビンスカベンジャー）と結合する。このCD163には可溶型アイソフォーム（sCD163）が存在する。sCD163分子にも膜結合型と同様に遊離ヘモグロビンの細胞毒性を抑制する機能があると予想される。これを応用して、生体内のsCD163を増加させるか薬剤として投与することは、溶血処理に役立つ可能性がある。本研究で提示するsCD163の機能仮説の証明は、死亡率17%と言われる「異型不適合輸血事故」に対しても有効な治療手段の開発に結びつくと思われる。
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| 研究実績の概要 |
遊離ヘモグロビンはハプトグロビンと結合して，さらにヘモグロビンスカベンジャー受容体（以下CD163）を介してマクロファージ内へとエンドサイトーシスされている．CD163の一部はTNFα変換酵素により可溶性CD163（以下sCD163）となり血清中に存在しているがその詳細については明らかではない．我々はこの可溶性CD163分子は血清中で遊離ヘモグロビンと結合して，細胞障害性の回避などの役割を果たしていると仮定して解析を行っている．もしも，この仮説が正しければ，保存血（溶血した遊離ヘモグロビンを少量含む）を輸血された患者ではsCD163が遊離ヘモグロビンと結合することにより減少しているはずである．解析の結果sCD163の値はコントロール群1.78pg/mL［1.68，2.0］（中央値［四分位］）と比較して，頻回輸血を受けている貧血患者ではその値は0.54pg/mL［0.44，0.65］と有意に低値を示した．次にsCD163値の変動を血清ヘモグロビン，輸血量，Hepcidin値とともに経時的に測定を行った．解析の結果，保存血を頻回に輸血された患者の血清，特に進行乳がん患者ではsCD163の変動が著明であった．sCD163は頻回輸血につれてより減少して，その後，輸血がなされない状態で徐々に元の値に復した．これら結果は sCD163が血清中で遊離ヘモグロビンと結合していることを示している．しかし，今回の解析では遊離ヘモグロビンにsCD163が直接結合している比率とハプトグロビンに結合している比率が明らかとなっていない．創薬を考える上ではできるだけ単純な分子が好ましいので，sCD163がどの程度遊離ヘモグロビンに結合するかの検討を行う予定である．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
コロナパンデミックによる感染症により研究者のみならず検体準備および海外からの試薬の調達に遅延があった．また，研究協力者等の退職もあり，全体的に進捗は遅れた．
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度までの解析では遊離ヘモグロビンにsCD163が直接結合している比率とハプトグロビンに結合している比率が明らかとなっていない．sCD163がどの程度遊離ヘモグロビンに結合するかの検討を行う予定である．HepcidinとsCD163は負の相関を示したので今後はこれら２分子の相互関係についても解析していく予定である．
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