Klotho から見えてくる腎虚概念のlarge metabolic nexus

• 研究課題/領域番号: 20K07852
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 大山 陽子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (20583470)
• 研究分担者: 丸山 征郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282) ; 山口 宗一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (20325814) ; 橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70250917)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 老化 / 炎症 / 漢方薬 / 五苓散 / 酸化 / 腎炎 / klotho

研究開始時の研究の概要

抗老化因子klotho欠損マウスは早老症候群の表現型を示し、慢性腎臓病と症状や分子病態が酷似しているとされる。これは腎臓が老廃物排泄や水分調節のみならず、aging networkの制御を司るcentral organであるとも捉えることができる。近年、老化は内因性炎症を起因に臓器障害をおこし、その炎症が老化を加速させるという新たな病態inflammaging＝inflammation + agingが明らかとなってきた。本研究では抗炎症・抗老化、双方のアプローチにより総合的なaging controller、機能改善薬としての漢方薬の新たな可能性に注目し、その作用メカニズムの解明を目指す。

研究成果の概要

内因性炎症が起因となり老化を加速させるといった新たな病態：inflammaging＝inflammation + agingが明らかとなっている。我々は「老化は炎症の一部である」という考えの元、漢方薬：五苓散と遠志が含有する成分の代謝物：成分Aの抗老化作用について検討を行った。結果、五苓散や成分Ａを腎不全動物モデルに投与すると、腎機能や線維化の改善がみられ、多くは相乗効果がみられた。作用機序として五苓散は抗炎症を、成分AはAMPKの活性化を軸に、さらに老化の加速因子であるリンを有意に下げたことから、双方のAnti-inflammaging効果の確認と、その作用の一端を明らかにすることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究から、五苓散や遠志が含有する成分の代謝物：成分Aは腎不全モデルにおいて、血中リンおよび炎症性サイトカインMCP-1の有意な低下を示したことから、漢方薬がInflammaging制御によるエイジングコントローラーとなり得る可能性が示唆された。
さらに、尿細管障害や腎機能の有意な改善、腎組織線維化の軽減といった実質的な機能改善を示したことから、これら薬剤が、現在治療法が限られている腎不全の治療薬となる可能性もあり、加えて五苓散と成分Ａの同時投与による相乗効果は、新たな漢方創薬の観点からも、今後さらなる発展が期待できるものと考えられる。