漢方方剤による宿主介在性抗インフルエンザウイルス活性の発現機序と活性成分の解析

• 研究課題/領域番号: 20K07859
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 永井 隆之 北里大学, 大学院感染制御科学府, 准教授 (00172487)
• 研究分担者: 清原 寛章 北里大学, 大学院感染制御科学府, 教授 (70161601)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 漢方薬 / インフルエンザ / ウイルス性肺炎症 / 補中益気湯 / 柴葛解肌湯 / 自然免疫 / 宿主介在性 / 抗ウイルス活性 / 漢方方剤 / インフルエンザウイルス

研究開始時の研究の概要

本研究では、体力の低下した患者の呼吸器感染症の治療に臨床で用いられている漢方方剤である「補中益気湯」のインフルエンザウイルス感染に対する免疫系を介した有効性の作用メカニズムの研究をさらに進展させ、その活性成分を明らかにすることにより、インフルエンザ治療薬の選択肢の幅を広げるためのエビデンスを得ることを目的とする。

研究成果の概要

黄耆・白朮配合補中益気湯の中薬処方と漢方処方(HET)はウイルス性肺炎症モデルマウスにおいて肺への好中球集積抑制による抗炎症作用を示し、活性成分としてシミゲノシドとアトラクチレノリドIIIが推定された。また、白朮配合HETは肺でウイルス抵抗性因子の発現を増加させ、先天性感染防御免疫系を賦活化することが示唆され、ノビレチンと6-ギンゲロールが活性成分として推定された。一方、インフルエンザウイルス飛沫感染マウスでは黄耆・蒼朮配合HETの予防的及び柴葛解肌湯の治療的経口投与により、肺でのウイルス増殖の抑制が認められ、その作用には肺の先天性感染防御免疫誘導経路の活性化が関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

呼吸器ウイルス感染症に対する漢方薬の有効性及び作用機序に関する基礎医学的な検討はこれまで十分でなかったことから、本研究により「補中益気湯」のウイルス性肺炎症に対する抗炎症作用及び活性成分、並びに先天性感染防御免疫系を介した機序が明らかになったことで、学術的及びEBMに関する社会的意義があると考えられる。また、「柴葛解肌湯」のインフルエンザウイルス感染に対する治療効果及びその機序の一部として肺の先天性感染防御免疫誘導経路の活性化が関与していることが示唆されたことから、呼吸器ウイルス感染症の治療に柴葛解肌湯を用いるためのEBMの一端として社会的意義があると思われる。

研究成果

• [国際共同研究] 曁南大学 中薬・天然薬物研究所(中国)
• [国際共同研究] 曁南大学中葯及天然葯物研究所(中国)
• [雑誌論文] Sialidase inhibitory activity of synthesized biflavonoid glycoconjugates (2023)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Hiroaki、Nagai Takayuki、Nakamura Takayuki、Umezawa Yusuke、Miki Kazuhiko、Yamada Haruki、Koyama Kiyotaka、Takahashi Kunio、Kinoshita Kaoru
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 106 号: 2 ページ: 319-335
  • DOI: 10.3987/com-22-14759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblastic reticular cells and type 3 innate lymphoid cells in Peyer’s patches: Target cell candidates for inulooligosaccharides in hochuekkito formula containing Atractylodis rhizoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuya Maeda, Haruna Hosaka, Yuki Nakamura, Shuuji Mawaribuchi, Takayuki Nagai, Mari Endo, Naoki Ito, Hiroaki Kiyohara
  • 雑誌名: Traditional & Kampo Medicine 巻: 9 号: 1 ページ: 32-40
  • DOI: 10.1002/tkm2.1307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of improving effects of a traditional Japanese herbal formula, hochuekkito comprising Atractylodis rhizoma on Tcell-mediated intestinal mucositis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Mari Endo, Shiori Utagawa, Takayuki Nagai, Toshihiko Hanawa, Hiroshi Odaguchi and Hiroaki Kiyohara
  • 雑誌名: Traditional & Kampo Medicine. 巻: 9(2) 号: 2 ページ: 98-108
  • DOI: 10.1002/tkm2.1332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrating network pharmacology and experimental verification to decipher the immunomodulatory effect of Bu-Zhong-Yi-Qi-Tang against poly (I:C)-induced pulmonary inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hu Liufang、Yamamoto Marina、Chen Jiali、Duan Huifang、Du Jing、He Liangliang、Shi Danfeng、Yao Xinsheng、Nagai Takayuki、Kiyohara Hiroaki、Yao Zhihong
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 1015486-1015486
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.1015486
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kampo formulas alleviate aging‐related emotional disturbances and neuroinflammation in male senescence‐accelerated mouse prone 8 mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ito, Akiko Maruko, Kenshiro Oshima, Masaaki Yoshida, Kengo Honma, Chika Sugiyama, Takayuki Nagai, Yoshinori Kobayashi, Hiroshi Odaguchi, Norihiro Okada
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) 巻: 14 (1) 号: 1 ページ: 109-142
  • DOI: 10.18632/aging.203811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation of tenuifolin from Polygala senega L. root using a hydrolytic continuous flow system under high-temperature, high-pressure conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Shirahata, Rintaro Miyaishi, Tatsuki Kitazoe, Masaya Saito, Yuki Taneoka, Shuhei Hidaka, Masaki Yokoyama, Takayori Tojima, Tatsuya Katsumi, Nozomu Hirata, Takashi Nishino, Eisuke Kaji, Haruki Yamada, Takayuki Nagai, Hiroaki Kiyohara, Shunsuke Nakamori, Naruki Konishi, Yoshinori Kobayashi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 86 (23) 号: 23 ページ: 16268-16277
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c01125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemical profile of Cimicifuga heracleifolia Kom. and immunomodulatory effect of its representative bioavailable component, cimigenoside on Poly(I:C)-induced airway inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Liufang Hu, Xiaojun Song, Takayuki Nagai, Marina Yamamoto, Yi Dai, Liangliang He, Hiroaki Kiyohara, Xinsheng Yao, Zhihong Yao
  • 雑誌名: Journal of Ethnopharmacology 巻: 267 ページ: 113615-113615
  • DOI: 10.1016/j.jep.2020.113615
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inulooligosaccharides in Atractylodis lanceae rhizoma and Atractylodis rhizoma of hochuekkito formula are essential for regulation of the pulmonary immune system of immuno-compromised mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Mayu Idehara, Yosuke Tanaka, Haruna Hosaka, Kayako Saso, Satoshi Ideno, Yuki Nakamura, Michiko Sekiya, Takayuki Nagai, Hiroaki Kiyohara
  • 雑誌名: Traditional & Kampo Medicine 巻: 7 (2) 号: 2 ページ: 96-107
  • DOI: 10.1002/tkm2.1250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hochuekkito comprising Atractylodis lanceae rhizoma prevents pulmonary infection of Streptococcus pneumoniae in cyclophosphamide-treated mice through acceleration of anti-bacterial protein production (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ideno, Yosuke Tanaka, Kayako Sasou, Haruna Hosaka, Hidenori Matsui, Hiroko Maruyama, Miki Tonooka, Mari Endo, Takayuki Nagai, Hiroyuki Seki, Toshihiko Hanawa, Go Ito, Hiroshi Odaguchi, Hiroshi Morisaki, Hiroaki Kiyohara
  • 雑誌名: Traditional & Kampo Medicine 巻: 7 (3) 号: 3 ページ: 166-179
  • DOI: 10.1002/tkm2.1259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroinflammaging underlies emotional disturbances and circadian rhythm disruption in young male senescence-accelerated mouse prone 8 mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ito, Hiroaki Takemoto, Ayana Hasegawa, Chika Sugiyama, Kengo Honma, Takayuki Nagai, Yoshinori Kobayashi, Hiroshi Odaguchi
  • 雑誌名: Experimental Gerontology 巻: 142 ページ: 111109-111109
  • DOI: 10.1016/j.exger.2020.111109
  • 査読あり
• [学会発表] 漢方薬のウイルス性呼吸器感染症に対する感染防御能の検討 －補中益気湯及び柴葛解肌湯を用いたin vivo評価－ (2022)
  • 著者名/発表者名: 中曽根美咲、赤木淳二、永井隆之、清原寛章、小田口 浩
  • 学会等名: 第72回日本東洋医学会学術総会
• [学会発表] 白朮配合補中益気湯の消化管免疫系調節作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤真理、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第39回和漢医薬学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Poly(I:C)反復投与によるCOVID-19後遺症様病態モデルマウスと玉屏風散の予防効果の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川津正幸、遠藤真理、伊藤直樹、永井隆之、星野卓之、小田口浩、清原寛章
  • 学会等名: 第39回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 擬似免疫チェックポイント阻害剤による副作用様症状発現マウスに対する白朮配合補中益気湯の有効性の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石井友貴、遠藤真理、小田口 浩、花輪壽彦、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第39回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 柴葛解肌湯煎剤のpoly(I:C)誘発ウイルス性肺炎症に対する作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥田紗生、小林紗織、向井颯太、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第39回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] Poly(I:C)反復投与モデルマウスでの行動異常と玉屏風散の有効性の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 定光祐佳、伊藤直樹、川津正幸、永井隆之、星野卓之、小田口 浩、清原寛章
  • 学会等名: 第39回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 漢方薬のウイルス性呼吸器感染症に対する感染防御能とその作用メカニズムの検討 -補中益気湯及び柴葛解肌湯を用いた評価- (2022)
  • 著者名/発表者名: 中曽根美咲、橋本統星、赤木淳二、梶田恵介、永井隆之、清原寛章、小田口 浩
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] Kampo medicines -their active components and mechanisms of action for infection control (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kiyohara
  • 学会等名: 2021 CSPS/PSJ/CC-CRS SYMPOSIUM "Pharmaceutical Sciences in a Pandemic World"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「補中益気湯」のウイルス性呼吸器感染症に対する感染防御能の検討 －飛沫感染モデル動物を用いた「清肺排毒湯」との比較評価－ (2021)
  • 著者名/発表者名: 中曽根美咲、橋本統星、大森公貴、赤木淳二、梶田恵介、小田口 浩、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第1回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] 漢方処方の呼吸器ウイルス感染症に対する効果 補中益気湯、柴葛解肌湯、葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏合剤の基礎研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井隆之、小田口 浩、清原寛章
  • 学会等名: 第38回和漢医薬学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 「補中益気湯」のウイルス性呼吸器感染症に対する感染予防作用とその作用メカニズムの検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中曽根美咲、橋本統星、赤木淳二、梶田恵介、小田口 浩、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第38回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 中鎖長イヌロオリゴ糖のパイエル板ストローマ細胞に対する調節作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 保坂春那、前田拓也、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第38回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] Poly(I:C)誘発肺炎症に対する葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏の医療用エキス合剤の作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 奥田紗生、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第38回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 漢方薬のウイルス性呼吸器感染症に対する感染防御能の検討 ー中国において新型コロナウイルス感染症治療薬として推奨される中薬処方「清肺排毒湯」との<I>in vivo</I>比較評価ー (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤木淳二、橋本統星、大森公貴、中曽根美咲、梶田恵介、小田口 浩、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 共通粘膜免疫機構への作用からの漢方薬の薬効解析のススメ (2020)
  • 著者名/発表者名: 清原寛章、永井隆之
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗CD3抗体投与モデルマウスの免疫応答に対する白朮配合補中益気湯の晋耆・黄耆配合剤の作用の比較検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠藤真理、歌川詩織、清原寛章、小田口 浩、花輪壽彦
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 白朮配合補中益気湯のイヌロオリゴ糖類のAire発現を介したパイエル板免疫調節作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前田拓也、保坂春那、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 補中益気湯の中薬処方及び漢方処方のウイルス性気道炎症モデルマウスを用いた作用の比較解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山元麻里奈、胡 柳芳、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] イヌロオリゴ糖類のパイエル板を介する末梢免疫調節作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 保坂春那、前田拓也、中村友紀、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 術後腸管麻痺モデルマウスでの筋層部炎症に対する半夏厚朴湯煎剤の作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 殿岡実樹、山口和輝、遠藤真理、小田口 浩、花輪壽彦、清原寛章
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 術後腸管麻痺モデルマウスに対する半夏厚朴湯煎剤の好中球浸潤抑制作用の機序の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口和輝、殿岡実樹、遠藤真理、小田口 浩、花輪壽彦、清原寛章
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] LPS誘発肺炎症への晋耆-白朮および黄耆-蒼朮配合の補中益気湯の作用の比較 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中遥友、笹生香耶子、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 補中益気湯晋耆-白朮配合剤の小腸粘膜炎症に対する改善作用の機序の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 歌川詩織、遠藤真理、小田口 浩、花輪壽彦、清原寛章
  • 学会等名: 第37回和漢医薬学会学術大会
• [備考] 北里大学 大村智記念研究所 研究室紹介 和漢薬物学研究室 研究の概要
  • URL: https://www.kitasato-u.ac.jp/lisci/life/chart/LSI-lab25.html