α-シヌクレインを介したOPRM1遺伝子の転写調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07862
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅野 直人 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30509550)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: パーキンソン病 / αシヌクレイン / ヒストン修飾 / エピジェネティクス / バイオインフォマティクス / α-シヌクレイン / αーシヌクレイン

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで有病率が高い神経変性疾患であり、αSはこのパーキンソン病の変性過程においてもっとも重要とされるタンパクでる。応募者らは、近年αSのエピジェネティクスにおける役割に注目し検討を重ねてきており、直近の研究においてはαSがヒストンのメチル化修飾を介してOPRM1 (Opioid Receptor Mu 1)の転写調整を行なっている可能性を見出した。OPRM1はパーキンソン病においてドパミン製剤加療中に発現する衝動制御障害の危険因子とされている。 本研究では、αSがエピジェネティクスを介してOPRM1転写を制御する機構を解明することを目的とする。

研究実績の概要

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで有病率が高い神経変性疾患である。パーキンソン病の主となる臨床症状である錐体外路症状(無動、振戦、固縮)に 対してはドパミン補充療法が有効であり、またリハビリテーションや療養環境の充実とあいまった結果、パーキンソン病患者の平均余命は20世紀末にかけ延び続け、現代では一般人口と同一とされる。これは同時にパーキンソン病罹患期間、ならびに治療期間の延長をもたらした。前述のように錐体外路症状に関してはド パミン補充療法が有効であるが、薬剤の特性上ドパミン受容体への刺激はその持続時間やドパミン受容体への刺激プロファイルが必ずしも生理的とはならない。 結果として過剰な刺激は衝動制御障害 (impulse control disorder: ICD)を誘発することがあり、その病的賭博や異常性欲といった徴候は患者本人の社会性を 著しく損なうことから、その後の療養環境において多大な悪影響を及ぼすものである。現代における治療期間の延長はそういった加療に伴う問題へ遭遇する機会 を増やしうるものとなっている。α-シヌクレイン (αS)はパーキンソン病の変性過程においてもっとも重要とされるタンパクである。我々は、αSのエピジェネティクスにおける役割に注目し検討を重ねてきた。本研究において我々は、①αSがヒストンメチル化酵素
PRMT5 (Protein Arginine Methyltransferase 5)を介して、ヒストンH4タンパクのメチル化修飾(H4R3me2s)を増強すること、②本メチル化によって生じるエピジェネティクス変化によって、衝動制御障害 に関わるとされるNRCAM (Neuronal cell adhesion molecule)の発現が調整されること、③この現象は他施設由来のデータセットを用いたバイオインフォマティクス解析でも再現され、普遍性があること、を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒストンH4タンパクの3位アルギニンにおけるジメチル化 (H4R3me2s)は主としてPRMT5によって付与されることがこれまでの多くの報告によって明らかとなっている。テトラサイクリン発現誘導SH-SY5Y細胞モデルにおいてαシヌクレインを過剰発現させる本実験系のモデルにおいては、H4R3me2sによって発現調整を受ける遺伝子として神経細胞接着因子であるNRCAMが絞り込まれた。NRCAMは神経細胞において軸索伸長に関わるタンパクであり、そのノックダウンマウスは、自閉症や衝動制御障害の表現型を示すことが知られている。ヒトにおいても、薬物依存へのリスク遺伝子であることが複数の研究により報告されている。ここまでの研究結果を論文として投稿し、FEBS journalに受理された (PMID: 38105619)。現在はPRMT5に関連するsingle-cell RNA-seqの解析に取り組んでいる。

今後の研究の推進方策

研究結果は論文として報告することができたが、幾分の方向性の違いにより全貌をひとつの研究としてまとめることができなかったことより、派生した別の研究として現在取り組んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] Alpha‐synuclein promotes PRMT5‐mediated H4R3me2s histone methylation by interacting with the BAF complex (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takaaki、Sugeno Naoto、Hasegawa Takafumi、Ikeda Kensho、Yoshida Shun、Ishiyama Shun、Sato Kazuki、Takeda Atsushi、Aoki Masashi
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 291 号: 9 ページ: 1892-1908
  • DOI: 10.1111/febs.17037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sortilin acts as an endocytic receptor for α‐synuclein fibril (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama Shun、Hasegawa Takafumi、Sugeno Naoto、Kobayashi Junpei、Yoshida Shun、Miki Yasuo、Wakabayashi Koichi、Fukuda Mitsunori、Kawata Yasushi、Nakamura Takaaki、Sato Kazuki、Ezura Michinori、Kikuchi Akio、Takeda Atsushi、Aoki Masashi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 37 号: 7
  • DOI: 10.1096/fj.202201605rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Modified Histones from Oral Mucosa of a Patient with DYT-KMT2B Dystonia (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugeno Naoto、Hasegawa Takafumi、Haginoya Kazuhiro、Kubota Takafumi、Ikeda Kensuke、Nakamura Takaaki、Ishiyama Shun、Sato Kazuki、Yoshida Shun、Koshimizu Eriko、Uematsu Mitsugu、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Molecular Syndromology 巻: 14 号: 6 ページ: 461-468
  • DOI: 10.1159/000530625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unraveling the Complex Interplay between Alpha-Synuclein and Epigenetic Modification (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugeno Naoto、Hasegawa Takafumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 7 ページ: 6645-6645
  • DOI: 10.3390/ijms24076645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 18F-THK5351 PET imaging in neurodegenerative tauopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ezura M, Kikuchi A, Okamura N, Ishiki A, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Yoshida S, Kobayashi J, Kobayashi M, Tano O, Ishiyama S, Nakamura T, Nakashima I, Mugikura S, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci 巻: 13 ページ: 761010-761010
  • DOI: 10.3389/fnagi.2021.761010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case Report: Guitarist’s cramp as the initial manifestation of dopa-responsive dystonia with a novel heterozygous GCH1 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Hosaka T, Harada R, Kawahata I, Hoshino K, Sugeno N, Kikuchi A, Aoki M
  • 雑誌名: F1000 Research 巻: 10 ページ: 361-361
  • DOI: 10.12688/f1000research.51433.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High prevalence of serum anti-NH2-terminal of α-enolase antibodies in patients with multiple system atrophy and corticobasal syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Yoneda M, Hasegawa T, Matsunaga A, Ikawa M, Nakamura T, Ezura M, Baba T, Sugeno N, Ishiyama S, Nakamoto Y, Takeda A, Aoki M
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 268 号: 11 ページ: 4291-4295
  • DOI: 10.1007/s00415-021-10553-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characterization of patients with leucine-rich repeat kinase 2 genetic variants in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Y、Ikeda A、Yoshino H、Oyama G、Kitani M、Daida K、Hayashida A、Ogaki K、Yoshida K、Kimura T、Nakayama Y、Ito H、Sugeno N、Aoki M、Miyajima H、Kimura K、Ueda N、Watanabe M、Urabe T、Takanashi M、Funayama M、Nishioka K、Hattori N
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: ー 号: 9 ページ: 771-781
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0772-4
  • 査読あり
• [学会発表] Re-analyses of scRNA-seq from human midbrain-like organoids (2023)
  • 著者名/発表者名: 菅野 直人、中村 貴彬、長谷川 隆文、石山 駿、佐藤 一輝, 吉田 隼、武田 篤、青木 正志
  • 学会等名: 第17回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] αシヌクレインのBAF複合体を介したエピゲノム制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 貴彬、菅野 直人、長谷川 隆文、吉田 隼、石山 駿、佐藤 一輝、青木正志
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Alpha-synuclein repress neuronal gene expression through protein arginine methyltransferase 5 activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Nakamura, Naoto Sugeno, Kensho Ikeda, Takafumi Hasegawa, Shun Ishiyama, Shun Yoshida, Michinori Ezura, Akio Kikuchi, Atsushi Takeda, Masashi Aoki
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] The protective effects of PRMT5 inhibition against alpha-synuclein-induced neurotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sugeno, Takaaki Nakamura, Kensho Ikeda, Takafumi Hasegawa, Shun Ishiyama, Shun Yoshida, Michinori Ezura, Akio Kikuchi, Atsushi Takeda, Masashi Aoki
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 遺伝性ジストニアDYT28における非侵襲的ヒストン修飾検出法の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅野 直人、長谷川 隆文、中村 貴彬、石山 駿、吉田 隼、武田 篤、青木 正志
  • 学会等名: 第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] Alpha-synuclein affects transcriptome through interacting with BAF complex (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Nakamura, Naoto Sugeno, Kensho Ikeda, Takafumi Hasegawa, Shun Ishiyama, Shun Yoshida, Atsushi Takeda, Masashi Aoki
  • 学会等名: 第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] Alpha-synuclein affects neuronal gene expression through histone methylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Nakamura, Naoto Sugeno, Takafumi Hasegawa, Shun Ishiyama, Shun Yoshida, Junpei Kobayashi, Michinori Ezura, Akio Kikuchi, Atsushi Takeda, Masashi Aoki
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Alpha-synuclein affects neuronal gene expression through histone H4R3 symmetrical dimethylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Nakamura, Naoto Sugeno, Takafumi Hasegawa, Shun Ishiyama, Shun Yoshida, Junpei Kobayashi, Michinori Ezura, Akio Kikuchi, Atsushi Takeda, Masashi Aoki
  • 学会等名: 第15回パーキンソン病運動障害疾患コングレス
• [学会発表] Alpha-synuclein affects epigenetic profiles through interacting with BAF complex (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sugeno, Takaaki Nakamura, Takafumi Hasegawa, Junpei Kobayashi, Shun Yoshida, Shun Ishiyama, Michinori Ezura, Akio Kikuchi, Atsushi Takeda, Masashi Aoki
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] パーキンソン病の分子病態について (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅野 直人
  • 学会等名: 第20回高松国際パーキンソン病シンポジウムin TOKYO
  • 招待講演