遺伝性パーキンソン病におけるドーパミン神経特異的ミトコンドリア機能障害の分子機構

• 研究課題/領域番号: 20K07878
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 防衛大学校(総合教育学群、人文社会科学群、応用科学群、電気情報学群及びシステム工学群)
• 研究代表者: 天羽 拓 防衛大学校(総合教育学群、人文社会科学群、応用科学群、電気情報学群及びシステム工学群), 応用科学群, 准教授 (40453922)
• 研究分担者: 舩山 学 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (70468578)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ミトコンドリア / パーキンソン病

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病発症機序としてミトコンドリア機能異常によるドパミン神経細胞死を示唆する知見が蓄積されており、その一つとして遺伝性パーキンソン病 (PARK22) の新規原因遺伝子産物CHCHD2がミトコンドリア膜間腔に局在することを示した。本研究ではCHCHD2欠損SH-SY5Y細胞などを用いて、ミトコンドリア機能障害に着目した分子機序を検討し、パーキンソン病でドパミン神経細胞特異的に変性が起こる原因に迫る。

研究実績の概要

パーキンソン病の発症機序としてミトコンドリア機能異常によるドパミン神経細胞死を示唆する知見が蓄積されており、その一つとして我々が発見した遺伝性パーキンソン病 (PARK22) 原因遺伝子産物CHCHD2 (coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 2)がミトコンドリア膜間腔に局在することが挙げられる。本研究では、CHCHD2との関連が考えられたミトコンドリア膜間腔タンパク質CHCHD8(coiled-coil-helix coiled-coil-helix domain containing 8)に着目し、その機能を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを用いてドパミン神経前駆細胞であるヒト神経芽細胞腫SH-SY5YのCHCHD8欠損細胞を作製した。CHCHD8欠損細胞のミトコンドリア呼吸鎖複合体I～IVなどへの影響を調べたところ、複合体IVの顕著な活性低下を認めた。さらにBlue Native-PAGEによる解析から、CHCHD8は呼吸鎖複合体IVに関する重要な因子であることが示唆された。また、欠損細胞ではミトコンドリアの銅含有量が低下しており、複合体IVの銅中心形成不全が引き起こされていると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請時に予定していた研究をおおむね実施できたため。

今後の研究の推進方策

引き続きCHCHD8の機能を明らかにしていく。

研究成果

• [雑誌論文] Embracing Monogenic Parkinson's Disease: The MJFF Global Genetic PD Cohort (2023)
  • 著者名/発表者名: Vollstedt EJ, Schaake S, Lohmann K, Padmanabhan S, Brice A, Lesage S, Tesson C, Vidailhet M, Wurster I, Hentati F, Mirelman A, Giladi N, Marder K, Waters C, Fahn S, Kasten M, Bruggemann N, Borsche M, Foroud T, Tolosa E, Garrido A, Annesi G, Gagliardi M, Bozi M, Stefanis L, Ferreira JJ, Nishioka K, Funayama M, et. al.
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 38 号: 2 ページ: 286-303
  • DOI: 10.1002/mds.29288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dissolution of amyloid aggregates by direct addition of alkali halides (2023)
  • 著者名/発表者名: Takekiyo Takahiro、Yamada Natsuki、Amo Taku、Nakazawa Chikako T.、Asano Atushi、Ichimura Tohru、Kato Minoru、Yoshimura Yukihiro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Liquids 巻: 369 ページ: 120849-120849
  • DOI: 10.1016/j.molliq.2022.120849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of MITOL against myocardial senescence and ischemic injury partly via Drp1 regulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tokuyama T、Uosaki H、Sugiura A、Nishitai G、Takeda K、Nagashima S、Shiiba I、Ito N、Amo T、Mohri S、Nishimura A、Nishida M、Konno A、Hirai H、Ishido S、Yoshizawa T、Shindo T、Takada S、Kinugawa S、Inatome R、Yanagi S
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 7 ページ: 104582-104582
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep Brain Stimulation for a Patient with Familial Parkinson's Disease Harboring CHCHD2 p.T61I. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamo Hikaru、Oyama Genko、Nishioka Kenya、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: 9 号: 3 ページ: 407-409
  • DOI: 10.1002/mdc3.13428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triiodide ion-induced inhibition of amyloid aggregate formation: A case study of α-synuclein (2022)
  • 著者名/発表者名: Takekiyo Takahiro、Yamada Natsuki、Amo Taku、Asano Atsushi、Yoshimura Yukihiro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Liquids 巻: 360 ページ: 119446-119446
  • DOI: 10.1016/j.molliq.2022.119446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomic analysis data of MPP+-exposed SH-SY5Y cells using CE-TOFMS (2021)
  • 著者名/発表者名: Amo Taku、Oji Yutaka、Saiki Shinji、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 34 ページ: 106707-106707
  • DOI: 10.1016/j.dib.2020.106707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 6 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo emergence of beige-like fat in chickens as physiological adaptation to cold environments (2021)
  • 著者名/発表者名: Sotome Rina、Hirasawa Akira、Kikusato Motoi、Amo Taku、Furukawa Kyohei、Kuriyagawa Anna、Watanabe Kouichi、Collin Anne、Shirakawa Hitoshi、Hirakawa Ryota、Tanitaka Yuta、Takahashi Hideki、Wu Guoyao、Nochi Tomonori、Shimmura Tsuyoshi、Warden Craig H.、Toyomizu Masaaki
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 53 号: 3 ページ: 381-393
  • DOI: 10.1007/s00726-021-02953-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Formation of α‐synuclein aggregates in aqueous ethylammonium nitrate solutions (2020)
  • 著者名/発表者名: Takekiyo Takahiro、Yamada Natsuki、Nakazawa Chikako T.、Amo Taku、Asano Atsushi、Yoshimura Yukihiro
  • 雑誌名: Biopolymers 巻: 111 号: 6
  • DOI: 10.1002/bip.23352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of ethylammonium halides on helix formation of proteins (2020)
  • 著者名/発表者名: Takekiyo Takahiro、Yamada Natsuki、Amo Taku、Yoshimura Yukihiro
  • 雑誌名: Chemical Physics Letters 巻: 759 ページ: 137970-137970
  • DOI: 10.1016/j.cplett.2020.137970
  • 査読あり
• [学会発表] CHCHD8 (COA4) 欠損によるミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの機能不全 (2022)
  • 著者名/発表者名: 天羽拓、日景勇賀
  • 学会等名: 第21回日本ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] SH-SY5YにおけるCHCHD8欠損によるミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの機能不全 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日景 勇賀, 永沼 陸, 古本 菜々子, 舩山 学, 服部 信孝, 天羽 拓
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] SH-SY5YにおけるCHCHD8欠損によるミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの機能不全 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日景 勇賀, 永沼 陸, 古本 菜々子, 舩山 学, 服部 信孝, 天羽 拓
  • 学会等名: 第20回 日本ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] ヒト神経芽細胞腫SH-SY5YにおけるCHCHD8 (COA4) 欠損によるミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの機能不全 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日景 勇賀, 永沼 陸, 古本 菜々子, 天羽 拓
  • 学会等名: 日本ミトコンドリア学会 特別オンラインシンポジウム
• [学会発表] CHCHD8 (COA4) 欠損によるミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの機能不全 (2020)
  • 著者名/発表者名: 日景 勇賀, 永沼 陸, 古本 菜々子, 山田 雅巳, 天羽 拓
  • 学会等名: 第43回 日本分子生物学会年会