• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

選択的スプライシングの操作により天然変性領域を制御するALS治療戦略の検証

研究課題

研究課題/領域番号 20K07880
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関新潟大学

研究代表者

須貝 章弘  新潟大学, 脳研究所, 助教 (70758903)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / 天然変性領域 / 選択的スプライシング / アンチセンスオリゴヌクレオチド / アンチセンスオリゴ / 相分離
研究開始時の研究の概要

筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43の線維化・凝集は天然変性領域に依存する。その局所集積は、生理的な液-液相分離を凝集に移行させる重要な因子である。興味深いことに、この天然変性領域は、選択的スプライシングにより、その発現が制御される。しかし、この選択的スプライシングの制御機構、さらにはその人為的介入による筋萎縮性側索硬化症への影響は明らかでない。本研究では、天然変性領域を欠くTDP-43アイソフォームの生成メカニズム、さらには、これが液-液相分離と凝集形成に与える影響を明らかにし、最終的に、選択的スプライシングを操作し天然変性領域を制御する筋萎縮性側索硬化症の治療戦略を検証する。

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の新たな治療戦略開発を目指し、本研究では病原性タンパク質TDP-43の天然変性領域の選択的スプライシングの役割を解明した。TDP-43の制御異常は、ALSの発症や進行に寄与し、天然変性領域はタンパク質のミスフォールディングを引き起こし線維化や凝集に大きく関わっている。本研究は、TDP-43の天然変性領域の選択的スプライシングとその産生物の関係を明らかにし、この選択的スプライシングを制御するアンチセンスオリゴヌクレオチドの開発に成功した。この成果は、新たな治療法の開発に繋がる可能性を示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ALSの発症と進行に関わる病原性タンパク質TDP-43の役割の理解を深める点で学術的意義があります。特に、TDP-43の天然変性領域、選択的スプライシング、そしてALS関連RNA結合タンパク質との関連性を明らかにし、これを制御するアンチセンスオリゴヌクレオチドを開発しました。これはALS治療の開発に向けた革新的進展であり、他の神経変性疾患への応用も期待できます。また、社会的意義としては、ALSという重篤な疾患への新治療法開発は、患者の生存期間延長とQOL向上に寄与することが期待されます。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 産業財産権 (3件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] 【ALS-どこまでわかり,どこまで治るか】原因と発症機序 TDP-432023

    • 著者名/発表者名
      小出 眞悟, 須貝 章弘, 小野寺 理
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience

      巻: 41 ページ: 338-341

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] 運動ニューロン疾患の新規治療とエビデンス 筋萎縮性側索硬化症に対するアンチセンス核酸治療薬の可能性2022

    • 著者名/発表者名
      須貝 章弘
    • 雑誌名

      神経治療学

      巻: 39 ページ: 311-314

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Age-related demethylation of the TDP-43 autoregulatory region in the human motor cortex2021

    • 著者名/発表者名
      Koike Yuka、Sugai Akihiro、Hara Norikazu、Ito Junko、Yokoseki Akio、Ishihara Tomohiko、Yamagishi Takuma、Tsuboguchi Shintaro、Tada Mari、Ikeuchi Takeshi、Kakita Akiyoshi、Onodera Osamu
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 4 号: 1 ページ: 1107-1107

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02621-0

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy model2021

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Manabe RI, Igarashi H, Kametani F, Hirokawa S, Sekine Y, Fujita N, Saito S, Kawashima Y, Hatano Y, Ando S, Nozaki H, Sugai A, Uemura M, Fukunaga M, Sato T, Koyama A, Saito R, Sugie A, Toyoshima Y, Kawata H, Murayama S, Matsumoto M, Kakita A, Hasegawa M, Ihara M, Kanazawa M, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 131 号: 22

    • DOI

      10.1172/jci140555

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 相分離メガネをかけて見直す神経変性疾患 (相分離生物学の全貌)2020

    • 著者名/発表者名
      山岸 拓磨、須貝 章弘
    • 雑誌名

      現代化学

      巻: 増刊(46) ページ: 68-71

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] TDP isoform lacking the intrinsically disordered region alleviates TDP-43 LLPS and aggregation2022

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi Takuma, Sugai Akihiro, Yamada Yumi, Onodera Osamu
    • 学会等名
      63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Antisense nucleotides that promote splicing of the exitron encoding the prion-like domain of TDP-432022

    • 著者名/発表者名
      Toyama Genri, Sugai Akihiro, Yamada Yumi, Yamagishi Takuma, Kato Taisuke, Onodera Osamu
    • 学会等名
      63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Antisense oligonucleotides that prevent impaired splicing of TARDBP exitron caused by loss of nuclear TDP-43 function2022

    • 著者名/発表者名
      Akihiro Sugai, Takuma Yamagishi, Shingo Koide, Osamu Onodera
    • 学会等名
      Neuroscience 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] TDP isoform lacking the intrinsically disordered region alleviates in vitro TDP-43 aggregation and restores aberrant splicing in TDP-43 overexpression mice2022

    • 著者名/発表者名
      Takuma Yamagishi, Shingo Koide, Yumi Yamada, Akihiro Sugai, Osamu Onodera
    • 学会等名
      Neuroscience 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 天然変性領域の発現制御と破綻から捉えるALS病態2021

    • 著者名/発表者名
      須貝章弘
    • 学会等名
      第62回日本 神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症に対するアンチセンス核酸治療薬の可能性2021

    • 著者名/発表者名
      須貝章弘
    • 学会等名
      第39回日本神経治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] TDP-43の凝集抑制剤及び医薬組成物2022

    • 発明者名
      須貝 章弘, 山岸 拓磨, 山田 友美, 小野寺 理
    • 権利者名
      須貝 章弘, 山岸 拓磨, 山田 友美, 小野寺 理
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2022-070532
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [産業財産権] アンチセンス核酸及びその使用2021

    • 発明者名
      須貝章弘、小野寺理
    • 権利者名
      須貝章弘、小野寺理
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] アンチセンス核酸及びその使用2020

    • 発明者名
      須貝章弘、小野寺理
    • 権利者名
      須貝章弘、小野寺理
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2020-198595
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi