異常蛋白凝集に先行する脳機能的結合異常の検証によるアルツハイマー病発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07888
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学 (2021-2023); 九州大学 (2020)
• 研究代表者: 山下 謙一郎 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 准教授 (00596687)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 安静時能的MRI / Resting State Network / アルツハイマー型認知症 / 安静時機能的MRI / 機能的MRI / 脳機能的ネットワーク

研究開始時の研究の概要

本研究では (1)健常人でrs-fMRIを撮像し、DMN内にnodeを設定し正確な機能的結合を計算する。HCPのデータと統計学的差分を実施し、DMN内での機能的結合異常を有するDMN異常群と正常なDMN正常群の2群に分類する。その後 (2)健常人を経時的に定期観察し、健常人からMCIあるいはADへの移行時に機能的MRI/アミロイドPETを撮像する。DMN異常群とDMN正常群において、研究開始時からMCI/AD移行時までのRSN変化とアミロイド凝集の差を比較検討する(経時比較)。DMN変化とAD関連異常蛋白凝集部位を比較検討する。

研究実績の概要

本研究はDMNとアルツハイマー病(AD)でのAβの凝集好発部位の解剖学的な相同性に基づいて、脳機能的ネットワークの神経活動の過活動が、ADの分子病理学的異常の顕在化に先行し、かつRSN間の機能的結合異常がADの進行を促進するという新規仮説に基づいて研究を実施している。昨年度はさらにADの病態進行による脳萎縮と脳機能的結合変化の関連を検討した。健常高齢者とAD患者においてMRI構造画像と安静時機能的MRI (rs-fMRI)を撮像し、Surface-Based Morphometry (SBM) による脳萎縮部位と脳機能的結合、認知機能検査のMMSEとの関連を比較検討した。健常群と比較したAD群での有意な脳萎縮部位をseedとしてrs-fMRIデータでROI解析を実施し、各群での機能的結合の差異を比較し、またMMSEと脳機能的結合の相関も検討した。SBMではAD群では健常群よりも両側前頭葉、左側頭葉、両側頭頂葉が有意に萎縮していた。AD群での有意な脳萎縮部位のうち左上前頭回をseedとしたROI解析では、AD群では健常群よりも両側海馬傍回との機能的結合が有意に減衰していた。また左上前頭回と両側海馬傍回間の脳機能的結合はMMSEの点数と有意な相関を示した。よってADでは広汎な脳萎縮が生じるが、萎縮部位のうち左上前頭回と両側海馬傍回間の機能的離断が認知機能低下に関連すると考えられた。この結果をまとめ第42回認知症学会学術集会に報告した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年度の前半までコロナ禍の影響があり被験者の登録および安静時機能的MRI撮像を実施できる症例が減少している。

今後の研究の推進方策

抗認知症薬に対するAD症例での複数回の安静時機能的MRI撮像による脳機能的ネットワーク変化を検出する研究は、引き続き症例登録を推進していく。また抗認知症薬が有効なAD
症例において脳萎縮の評価が非有効群とのsuraface-baced morphometryによる脳萎縮進行の差と、脳機能的結合の差を比較検討する。健常高齢者とMCI症例でも同様の解析を実施し
MRIによる萎縮と脳機能結合の同時計測が診断及び治療のバイオマーカーとなり得るかを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolic changes in the plasma of mild Alzheimer’s disease patients treated with Hachimijiogan (2023)
  • 著者名/発表者名: Kainuma Mosaburo、Kawakatsu Shinobu、Kim Jun-Dal、Ouma Shinji、Iritani Osamu、Yamashita Ken-Ichiro、Ohara Tomoyuki、Hirano Shigeki、Suda Shiro、Hamano Tadanori、Hieda Sotaro、Yasui Masaaki、Yoshiiwa Aoi、Shiota Seiji、Hironishi Masaya、Wada-Isoe Kenji、Sasabayashi Daiki、et al
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14 ページ: 1203349-1203349
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1203349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Static and Dynamic Functional Connectivity Alterations in Alzheimer's Disease and Neuropsychiatric Diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Teppei Matsui
  • 雑誌名: Brain Connetivity 巻: 5 号: 5 ページ: 307-314
  • DOI: 10.1089/brain.2022.0044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An exploratory, open-label, randomized, multicenter trial of hachimijiogan for mild Alzheimer’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kainuma M, Ouma S, Kawakatsu S, Iritani O, Yamashita KI, Ohara T, Hirano S, Suda S, Hamano T, Hieda S, Yasui M, Yoshiiwa A, Shiota S, Hironishi M, Wada-Isoe K, Sasabayashi D, Yamasaki S, Murata M, Funakoshi K, Hayashi K, Shirafuji N, Sasaki H, Kajimoto Y, Mori Y, Suzuki M, Ito H, Ono K, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 991982-991982
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.991982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Effect of Acetylcholinesterase Inhibitors on the Dorsal Attention Network of Alzheimer’s Disease Patients: A Pilot Study Using Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Yamashita, Taira Uehara, Yoshihide Taniwaki, Shozo Tobimatsu and Jun-ichi Kira
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 14 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fnagi.2022.810206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disconnection of the right superior parietal lobule from the precuneus is associated with memory impairment in oldest-old Alzheimer's disease patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Prawiroharjo P, Yamashita KI, Yamashita K, Togao O, Hiwatashi A, Yamasaki R, Kira JI.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: ６ 号: 7 ページ: e04516-e04516
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e04516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optic, trigeminal, and facial neuropathy related to anti-neurofascin 155 antibody. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata H , Zhang X , Inamizu S , Yamashita K , Yamasaki R , Matsushita T, Isobe N, Hiwatashi A, Tobimatsu S, Kira J.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 11 号: 11 ページ: 2297-2309
  • DOI: 10.1002/acn3.51220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy and safety of hachimijiogan for mild Alzheimer disease in an exploratory, open standard treatment controlled, randomized allocation, multicenter trial: A study protocol. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kainuma M , Funakoshi K , Ouma S, Yamashita K, Ohara T, Yoshiiwa A, Murata M, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 99 号: 38 ページ: e22370-e22370
  • DOI: 10.1097/md.0000000000022370
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマー病における大脳皮質萎縮と脳機能的結合変化の関連の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山下謙一郎
  • 学会等名: 第42回認知症学会学術集会
• [学会発表] GIFTソフトウェアよるアルツハイマー病治療薬での脳機能的結合変化の研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下謙一郎
  • 学会等名: 第41回認知症学会学術集会
• [学会発表] 安静時機能的MRIを用いたアルツハイマー病治療薬による脳機能的結合変化の研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山下謙一郎、上原平、菊池一史、栂尾理、樋渡昭雄、飛松省三
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会