| 研究課題/領域番号 |
20K07896
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
長谷川 隆文 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70361079)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | パ－キンソン病 / αシヌクレイン / プリオン仮説 / 細胞間伝播 / ソーティリン / 受容体 / エンドサイトーシス / エンドソーム / プリオン伝播 / レビー小体 / 小胞輸送 / sortilin / Lewy小体 / GCI / プリオン様伝播 / 凝集タンパク / 疾患修飾療法 / パーキンソン病 / 線維 / 膜タンパク / 網羅的解析 / シヌクレイノパチー / αシヌクレイン受容体 / 進行抑制治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らを含めた複数の先行研究により、線維化αSYN取り込みが受容体介在性エンドサイトーシスに依存している可能性が指摘されている。申請者は (i)全脳由来膜タンパクを人工リポソーム膜上へライブラリー化し、(ii) 単量体・線維化αSYNに結合する膜タンパクをカラム精製後、(iii)バイオチップ上に転写し質量分析法により検出するという斬新な研究手法（MPL-BLOTCHIP-MS法）を発案した（2019年5月特許出願）。同手法は当該研究分野において未だ試みられたことのない独自性に富んだ解析手法であり、既存の方法では検出し得なかった線維化αSYN受容体タンパクが検出可能になるものと期待される。
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| 研究成果の概要 |
パ－キンソン病（PD）をはじめとするシヌクレイノパチー患者脳内の神経・グリア細胞内封入体成分である異常凝集α-synuclein (αS) は細胞間を伝播し、周辺部へ病変を拡大させると考えられている（プリオン仮説）。凝集αSの取り込みにはエンドサイトーシスが重要であり、複数のαS受容体が報告されている。一方、再現性が問題視されるなど問題も多い。我々は膜融合を用いたユニークな手法でマウス全脳由来膜タンパクライブラリを作製し、線維化αS受容体の網羅的探索を行った。その結果、神経・オリゴデンドログリア細胞上に発現するsortilinが線維化αSのエンドサイトーシス受容体として機能する事を発見した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
パーキンソン病の進行は、凝集したαシヌクレインが神経細胞内に蓄積、伝播する事と関係しています。しかし、その詳細なメカニズムはこれまで不明でした。我々は細胞表面において凝集αシヌクレインの取り込み口（受容体）となる「ソーティリン」というタンパク質を、世界で初めて同定しました。さらに、ソーティリンの発現抑制や抗ソーティリン抗体の投与により、凝集αシヌクレインの神経細胞への取り込みや蓄積が抑制されることを明らかにしました。この発見により、パーキンソン病関連疾患の病態の解明や、パーキンソン病の進行を抑制する新たな治療薬の開発への道が開かれることが期待されます。
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