酸化ストレス・タウの包括的PETイメージングによるアルツハイマー病進展機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07900
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 井川 正道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 講師 (60444212)
• 研究分担者: 岡沢 秀彦 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50360813) ; 米田 誠 福井県立大学, 看護福祉学部, 教授 (70270551) ; 平山 暁 筑波技術大学, 保健科学部, 教授 (20323298)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 酸化ストレス / タウ / PETイメージング / 認知症

研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病（AD）では，アミロイドβ・タウ蓄積への酸化ストレス（フリーラジカル増加）の関与が想定されている．本研究では，64Cu-ATSM（酸化ストレス）・11C-PiB（アミロイド）・18F-MK-6240（タウ）によるPETと機能的MRI（神経変性）を併せた包括的イメージングおよび血中フリーラジカル測定をAD患者と健常者に実施し，AD病態におけるタウ蓄積に対する酸化ストレスの関与を検証する．本研究によって，酸化ストレスとタウを中心としたAD病態の包括的な可視化という新たな評価法を確立し，タウ病変・病態進展の“加速因子”としての酸化ストレスの影響を解明する．

研究成果の概要

本研究では，アルツハイマー（AD）患者および健常者に対し，64Cu-ATSM（酸化ストレス）および11C-PiB（アミロイドβ）によるPET/MRI撮影と詳細な心理検査による評価を実施した．PETによる脳内64Cu-ATSMの集積に対し動態解析を行うことで，早期AD患者における海馬や後部帯状回での有意な酸化ストレスの増加を見出した．さらに，倫理審査委員会の承認を受け，18F-MK6240によるタウPET検査を導入し，脳内タウ病変の評価を実施した．また，11C-PiB集積の非侵襲的な定量測定法の開発を行い，マルチモーダルPET/MRIによる多彩な神経生理学的パラメータ変化を明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究での64Cu-ATSM PET/MRIによる酸化ストレスイメージングによって，アルツハイマー病（AD）患者脳内における酸化ストレスの増加が示され，AD病態への酸化ストレスの関与を明らかにすることができた．本研究によって，酸化ストレスとアミロイドβ・タウ病変，神経生理学的変化を含めたAD病態のPET/MRIイメージングによる包括的な可視化という新たな評価法を確立することができた．本研究の成果から，ADにおけるアミロイドβ・タウ病変や病態の進展に対する“神経変性因子”としての酸化ストレスの役割の解明につながり，さらに酸化ストレスを標的とした新規治療薬の開発に貢献できることが期待される．

研究成果

• [雑誌論文] Regional cortical hypoperfusion and atrophy correlate with striatal dopaminergic loss in Parkinson's disease: a study using arterial spin labeling MR perfusion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Ikawa M, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 65 号: 3 ページ: 569-577
  • DOI: 10.1007/s00234-022-03085-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebral Oxidative Stress in Early Alzheimer’s Disease Evaluated by 64Cu-ATSM PET/MRI: A Preliminary Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazawa Hidehiko、Ikawa Masamichi、Tsujikawa Tetsuya、Mori Tetsuya、Makino Akira、Kiyono Yasushi、Nakamoto Yasunari、Kosaka Hirotaka、Yoneda Makoto
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 11 号: 5 ページ: 1022-1022
  • DOI: 10.3390/antiox11051022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arterial spin labeling imaging for the detection of cerebral blood flow asymmetry in patients with corticobasal syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Ikawa M, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: Neuroradiology. 巻: - 号: 9 ページ: 1829-1837
  • DOI: 10.1007/s00234-022-02942-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative Evaluation of 18F-Flutemetamol PET in Patients With Cognitive Impairment and Suspected Alzheimer's Disease: A Multicenter Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda H, Ito K , Ishii K, Shimosegawa E, Okazawa H, Mishina M, Mizumura S, Ishii K, Okita K, Shigemoto Y, Kato T, Takenaka A, Kaida H, Hanaoka K, Matsunaga K, Hatazawa J, Ikawa M, Tsujikawa T, Morooka M, Ishibashi K, Kameyama M, Yamao T, Miwa K, Ogawa M, Sato N.
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 11 ページ: 578753-578753
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.578753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（MELAS） (2021)
  • 著者名/発表者名: 井川 正道、米田 誠
  • 雑誌名: 救急医学 巻: 45 ページ: 461-467
• [雑誌論文] Molecular imaging for mitochondrial metabolism and oxidative stress in mitochondrial diseases and neurodegenerative disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikawa Masamichi、Okazawa Hidehiko、Yoneda Makoto
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1865 号: 3 ページ: 129832-129832
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PET Imaging for Oxidative Stress in Neurodegenerative Disorders Associated with Mitochondrial Dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikawa Masamichi、Okazawa Hidehiko、Nakamoto Yasunari、Yoneda Makoto
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 9 号: 9 ページ: 861-861
  • DOI: 10.3390/antiox9090861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninvasive Measurement of [11C]PiB Distribution Volume Using Integrated PET/MRI (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazawa Hidehiko、Ikawa Masamichi、Tsujikawa Tetsuya、Makino Akira、Mori Tetsuya、Kiyono Yasushi、Kosaka Hirotaka
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 10 号: 12 ページ: 993-993
  • DOI: 10.3390/diagnostics10120993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アルツハイマー病患者における酸化ストレスPETイメージング (2023)
  • 著者名/発表者名: 井川 正道、岡沢 秀彦、辻川 哲也、森 哲也、牧野 顕、清野 泰、中本 安成、小坂 浩隆、米田 誠
  • 学会等名: 第21回日本ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] 診療におけるIRUD－自験例を通して考える (2023)
  • 著者名/発表者名: 井川 正道
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会 東海・北陸支部総会
  • 招待講演
• [学会発表] Regional cortical hypoperfusion and atrophy correlated with dopaminergic loss in Parkinson's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikawa M, Kitazaki Y, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] MRI ASLによる大脳皮質基底核症候群での脳血流の左右差の評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口 智久、井川 正道、白藤 法道、山村 修、木村 浩彦、濱野忠則
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 酸化ストレスのイメージング (2020)
  • 著者名/発表者名: 井川 正道
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患における酸化ストレス：イメージングによる病態評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井川 正道、岡沢 秀彦、米田 誠
  • 学会等名: 第63回日本脳循環代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2023年版［デスク判］ (2023)
  • 著者名/発表者名: 井川 正道
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260050357
• [図書] 最新主要文献とガイドラインでみる 脳神経内科学レビュー 2022-’23 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井川 正道
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 総合医学社
  • ISBN: 4883784649