| 研究課題/領域番号 |
20K07903
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
早川 英規 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任研究員 (70468594)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / alpha-synuclein / αシヌクレイン / αsynuclein |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病(PD)の治療研究における問題点は、病態を反映した優れたPDモデルが無く、治療開発が大きく遅れている。我々は変異αシヌクレイン(αsyn) fibrilを用い、リン酸化αsyn凝集、神経細胞障害、運動機能低下を認める新規PDモデルマウスを作成し報告した。PDなどの神経変性疾患では、炎症性サイトカインとミクログリアの活性化が神経変性に関与すると考えられている。我々はこの新規PDモデルマウスを使用し、ミクログリアの活性化がαsynの伝播、凝集に関与する分子機構を解明することを目的とする。この分子機構を解明することで、疾患修飾薬などの新規薬剤の臨床応用が推進されることが期待される。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、ミクログリアの活性化と炎症性サイトカイン産生の誘導が抑制されるASC KOマウスとLPSを用いて、ミクログリア活性化の誘導または阻害と、αsyn凝集体形成およびDA細胞変性との関係を解析した。ミクログリア活性化の誘導はαsyn凝集体形成とDA細胞変性を増加させ、ミクログリア活性化の抑制はαsyn凝集体形成とDA細胞変性を抑制した。これらの結果は、慢性的な神経炎症がαsyn凝集体形成とDA細胞変性に関与しており、それゆえPDを含む神経変性疾患の進行に重要な役割を果たしていることを示唆している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
我々は、日本で報告されている家族性PDの一つであり、重度の早期発症運動、認知、精神症状を引き起こすG51D αsyn変異に注目し、このフィブリルを用いたマウス脳モデルを検討した。このモデルマウスは、従来の野生型αsyn線維注入マウスと比較して、強いリン酸化αsyn陽性凝集体形成、黒質ドパミン神経細胞の緩徐進行性変性、およびそれに伴う運動機能障害を示す。本研究では、αsyn線維を注射したマウスにリポ多糖（LPS）を浸透圧ミニポンプで投与することにより、神経炎症とミクログリアの活性化を介したαsynの伝播と凝集の分子メカニズムを解析した。
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