研究課題/領域番号 |
20K07903
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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研究機関 | 大阪大学 |
研究代表者 |
早川 英規 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (70468594)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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キーワード | αシヌクレイン / パーキンソン病 / alpha-synuclein / αsynuclein |
研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病(PD)の治療研究における問題点は、病態を反映した優れたPDモデルが無く、治療開発が大きく遅れている。我々は変異αシヌクレイン(αsyn) fibrilを用い、リン酸化αsyn凝集、神経細胞障害、運動機能低下を認める新規PDモデルマウスを作成し報告した。PDなどの神経変性疾患では、炎症性サイトカインとミクログリアの活性化が神経変性に関与すると考えられている。我々はこの新規PDモデルマウスを使用し、ミクログリアの活性化がαsynの伝播、凝集に関与する分子機構を解明することを目的とする。この分子機構を解明することで、疾患修飾薬などの新規薬剤の臨床応用が推進されることが期待される。
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研究実績の概要 |
パーキンソン病(PD)の治療研究における問題点は、病態を反映した優れたPDモデルが無く、治療開発から大きく遅れている。我々は変異αシヌクレイン(α syn)fibrilを用い、リン酸化αsyn凝集、神経細胞障害、運動機能低下を認める新規PDモデルマウスを作成し報告した。PDなど神経変性疾患では、炎症性サイ トカインとミクログリアの活性化が神経変性に関与すると考えられている。我々はこの新規PDモデルマウスを使用し、ミクログリアの活性化がαsynの伝播、凝集に関与する分子機構を解明することを目的とする。この分子機構を解明することで、疾患修飾薬などの新規薬剤の臨床応用が推進されることが期待される。 今まで野生型マウス黒質にG51D αsyn fibrilを投与し、ミクログリアの状態、分布等を経時的に病理学的手法で解析を行った。またG51D αsyn fibrilを ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain)ノックアウトマウスの黒質に投与した。ASCはNLRP3インフラマソーム と呼ばれる複合体を形成して、プロテアーゼCaspase-1を介した炎症性サイトカインIL-1βやIL-18の成熟と産生を誘導する(Misawa T, et al. Nat Immunol. 2013)。その為、ASCノックアウトマウスではミクログリアの活性化や炎症性サイトカイン産生誘導が抑制される。このG51D αsyn fibril-ASCノックアウ トマウス脳での黒質DA神経細胞死、αsyn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布を経時的に病理学的手法で解析を行った。現在、G51D αsyn fibrilを投与したASC ノックアウトマウスと野生型マウスにリポポリサッカライド(LPS)投与することで炎症を誘導し、黒質DA神経細胞死、αsyn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布の比較検討を行っている。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
G51D αsyn fibrilを投与した野生型マウス、ASCノックアウトマウスの脳サンプルを経時的に回収し、病理学的手法を用いて黒質DA神経細胞死、αsynの凝集体形成能や伝播能やミクログリアの状態、分布等を解析し比較検討を行った。 現在論文投稿の準備をしている。
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今後の研究の推進方策 |
G51Dαsyn fibrilを投与したASCノックアウトマウスと野生型マウスにリポポリサッカライド(LPS)投与することで炎症を誘導し、黒質DA神経細胞死、α syn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布の比較検討を行った。今後は生化学的な解析も行いASCノックアウトマウスと野生型マウスを比較検討する。 また論文投稿の準備を行う。
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