オートファジーを介したうつ病の分子機構解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K07962
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 兪 志前 東北大学, 医学系研究科, 講師 (60451639)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Autophagy / Depression / Microglia / オートファジー / ミクログリア / 反復社会挫折ストレスモデル / うつ病 / 反復社会挫折ストレス

研究開始時の研究の概要

申請者は雌のうつ病モデルマウスの確立, およびうつ様行動の抑制に伴う中枢神経系のミクログリアのオートファジー活性を初めて突き止めた．この成果を受け, 本研究ではオートファジー機構がうつ病の罹患に及ぼす影響を検討する. 研究期間中, ① ミクログリア特異的にオートファジー欠損マウスを用いてうつ様行動に及ぼす影響およびメカニズムを解明する. ② 中枢神経系のオートファジーを制御できる物質をスクリーニングすることで，うつ病新規治療薬の開発を目指す．③ うつ病罹患者の末梢血，および死後脳検体を用い, オートファジー関連分子の変動を調べることでうつ病の客観的診断マーカーを検討する．

研究成果の概要

日本でのうつ病の生涯罹患率が高く, 抗うつ薬効果が得られない人における自殺率の増加が大きな社会問題となり, その病態メカニズムの解明は極めて重要である。本研究はストレス負荷のうつ病モデルマウスよる行動変化、および脳内の免疫担当細胞であるミクログリアにおけるオートファジーの関与を明らかにした. ストレス負荷したマウスの脳内における初期のオートファジーの活性が観察され, うつ病患者の死後脳の前頭前野においても同様な変動が見られた. さらに, オートファジーの制御因子である FKBP5 がストレス耐性群マウスの前頭前野で有意に増加し，新規抗うつ薬の開発につながる重要な生物学的プロセスを示した.

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来の抗うつ薬の効果が現れるのに数週間がかかる．さらに，既存抗うつ薬の抵抗性も含めて画期的な治療薬の開発が強く求められている. 本研究はうつ病モデル動物およびうつ病の死後脳検体を用い, 前頭前野の免疫担当細胞である三玖における初期オートファジーの活性および制御因子の変動を見出し, 新たな抗うつ薬開発の切口になると期待できる. さらに, 本研究結果は，オートファジーを介したミクログリアとニューロンとの制御ネットワークを解明するための新しい戦略につながり，うつ病だけではなく,他の精神疾患,神経変性疾患,および免疫疾患などの研究にも大きく寄与し，臨床応用に向けた研究基盤を提供できるものと考えられる.

研究成果

• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [雑誌論文] Association between low levels of anti-inflammatory cytokines during pregnancy and postpartum depression (2023)
  • 著者名/発表者名: Ono C, Yu Z, Obara T, Ishikuro M, Murakami K, Kikuya M, Kikuchi S, Kobayashi N, Kudo H, Ogishima S, Minegishi N, Sugawara J, Kuriyama S, Yamamoto, M, Yaegashi N, Tomita H
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: -
• [雑誌論文] AI を用いたうつ病の病態解明と個別化精神医療に向けた展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田 博秋, 兪 志前, 李 雪, 高橋 雄太
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 26 ページ: 285-292
• [雑誌論文] Decreased β‐hydroxybutyrate and ketogenic amino acid levels in depressed human adults (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Shiho、Yu Zhiqian、Sakai Mai、Motoike Ikuko N.、Saigusa Daisuke、Hirayama Ryo、Kikuchi Yoshie、Abe Takaaki、Kinoshita Kengo、Koshiba Seizo、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 57 号: 6 ページ: 1018-1032
  • DOI: 10.1111/ejn.15931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-Acetylcysteine Suppresses Microglial Inflammation and Induces Mortality Dose-Dependently via Tumor Necrosis Factor-α Signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Mai、Yu Zhiqian、Taniguchi Masayuki、Picotin Rosanne、Oyama Nanami、Stellwagen David、Ono Chiaki、Kikuchi Yoshie、Matsui Ko、Nakanishi Miharu、Yoshii Hatsumi、Furuyashiki Tomoyuki、Abe Takaaki、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 4 ページ: 3798-3798
  • DOI: 10.3390/ijms24043798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microarray dataset of gene transcription in mouse microglia and peripheral monocytes in contextual fear conditioning (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Zhiqian、Sakai Mai、Fukushima Hotaka、Ono Chiaki、Kikuchi Yoshie、Koyama Ryuta、Matsui Ko、Furuyashiki Tomoyuki、Kida Satoshi、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 46 ページ: 108862-108862
  • DOI: 10.1016/j.dib.2022.108862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma metabolic disturbances during pregnancy and postpartum in women with depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Z Yu, N Matsukawa, D Saigusa, I. N. Motoike, C Ono, Y Okamura, T Onuma, Y Takahashi, M Sakai, H Kudo, T Obara, K Murakami, M Shirota, S Kikuchi, N Kobayashi, Y Kikuchi, J Sugawara, N Minegishi, S Ogishima, K Kinoshita, M Yamamoto, N Yaegashi, S Kuriyama, S Koshiba, H Tomita
  • 雑誌名: iScience 巻: 25(12) 号: 12 ページ: 105666-105666
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of oxytocin expression in human and murine microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Maejima Yuko、Yokota Shoko、Ono Tomoyuki、Yu Zhiqian、Yamachi Megumi、Hidema Shizu、Nollet Kenneth E.、Nishimori Katsuhiko、Tomita Hiroaki、Yaginuma Hiroyuki、Shimomura Kenju
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 巻: 119 ページ: 110600-110600
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2022.110600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex-Specific Differences in the Transcriptome of the Human Dorsolateral Prefrontal Cortex in Schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Zhiqian、Ueno Kazuko、Funayama Ryo、Sakai Mai、Nariai Naoki、Kojima Kaname、Kikuchi Yoshie、Li Xue、Ono Chiaki、Kanatani Junpei、Ono Jiro、Iwamoto Kazuya、Hashimoto Kenji、Kinoshita Kengo、Nakayama Keiko、Nagasaki Masao、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 60 号: 2 ページ: 1083-1098
  • DOI: 10.1007/s12035-022-03109-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contextual fear conditioning regulates synapse-related gene transcription in mouse microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Zhiqian、Sakai Mai、Fukushima Hotaka、Ono Chiaki、Kikuchi Yoshie、Koyama Ryuta、Matsui Ko、Furuyashiki Tomoyuki、Kida Satoshi、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: Brain Research Bulletin 巻: 189 ページ: 57-68
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.08.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depression and anxiety among nursing students during the COVID‐19 pandemic in Tohoku region, Japan: A cross‐sectional survey (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Mai、Nakanishi Miharu、Yu Zhiqian、Takagi Gen、Toshi Keita、Wakashima Koubun、Yoshii Hatsumi
  • 雑誌名: Japan Journal of Nursing Science 巻: 19 号: 3
  • DOI: 10.1111/jjns.12483
• [雑誌論文] Surface translocation of Kir2.1 channel induces IL-1β secretion in microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Maejima Yuko、Horita Shoichiro、Yokota Shoko、Yamachi Megumi、Shimizu Masaru、Ono Tomoyuki、Yu Zhiquian、Tomita Hiroaki、Shimomura Kenju
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Neuroscience 巻: 120 ページ: 103734-103734
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2022.103734
  • 査読あり
• [雑誌論文] A psychiatric disorder risk polymorphism of ITIH3 is associated with multiple neuroimaging phenotypes in young healthy adults (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Tomita H, Taki Y, Kikuchi Y, Ono Tanaka C, Yu Z, Matsudaira I, Nouchi R, Imanishi T, and Kawashima R
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: in press 号: 6 ページ: 271-273
  • DOI: 10.1111/pcn.13347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient Autophagy in Microglia Aggravates Repeated Social Defeat Stress-Induced Social Avoidance (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Mai、Yu Zhiqian、Hirayama Ryo、Nakasato Masa、Kikuchi Yoshie、Ono Chiaki、Komatsu Hiroshi、Nakanishi Miharu、Yoshii Hatsumi、Stellwagen David、Furuyashiki Tomoyuki、Komatsu Masaaki、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: Neural Plasticity 巻: 2022 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1155/2022/7503553
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Contextual fear conditioning regulates microglial synapse-related gene transcription in mouse (2022)
  • 著者名/発表者名: Z Yu, M Sakai, H Fukushima, C Ono, Y Kikuchi, R Koyama, K Matsui, T Furuyashiki, S Kida, H Tomita
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] オートファジー機構がうつ病発症メカニズムに及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 兪志前、平山凌、坂井舞、佐藤志保、富田博秋
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] オートファジーを介したうつ病発症メカニズムの解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: 平山 凌, 兪 志前, 坂井 舞, 佐藤 志保, 富田 博秋.
  • 学会等名: NPBPPP2020合同年会.
• [学会発表] オートファジー制御に着目したうつ病発症機構の性差の解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhou Yuan, 兪 志前, 坂井 舞, 富田博秋.
  • 学会等名: NPBPPP2020合同年会.
• [備考] 妊娠中血中代謝物による産後うつ症状の予測 -健やかな母子家庭環境を維持するために-
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2022/12/press20221212-01-postpartum.html
• [備考] 統合失調症の病態に男女差はあるか？ 脳内トランスクリプトーム解析に基づく疾患病態の性差の解明
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2022/12/press20221208-04-schizophrenia.html