グリア型グルタミン酸トランスポーター発現減少に起因するうつ症状の神経基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07972
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 高橋 弘 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (20415582)
• 研究分担者: 由利 和也 高知大学, 医学部, 名誉教授 (10220534)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ストレス / 神経活動 / グルタミン酸作動性ニューロン / グルタミン酸トランスポーター / 全脳解析 / グリア / うつ病 / 興奮毒性

研究開始時の研究の概要

うつ病は、様々な症状が複雑に絡み合っている病気であり、病態を正確に捉えることが困難である。また、うつ病は、慢性ストレスにより神経の可塑的変化(シナプス減少など)を引き起こし、通常の神経回路と異なる可能性がある。そこで、本研究は、慢性的に敗北させたうつ病モデルマウスを用い、各うつ症状がどの様な神経活動により起こるかを明らかにする。また、ストレスによる神経可塑的変化が、グリア型グルタミン酸トランスポーター減少を介して、グルタミン酸過剰により引き起こされるかを明らかにする。これらの成果は、新しいうつ病の発症機序を実証し、うつ病の病態解明・診断・治療に貢献する。

研究成果の概要

本研究では、ストレス負荷が特定の脳領域の神経活動に影響するかを明らかにすることを目的とする。急性ストレス負荷と慢性ストレス負荷したマウスの全脳領域のc-fos発現を解析し、うつ症状の神経基盤を解明する。
急性ストレス負荷により脳全体的に神経活動の亢進が観察された。特に視床下部室傍核、手綱核、扁桃体などの領域で神経活動が変化していた。慢性ストレス負荷は、EAAT2減少が認められる前帯状皮質、内側前頭前野などの領域で興奮性ニューロンの神経活動を変化させた。これらの研究は、うつ症状の発症に関わる脳内機序の一端を明らかにし、新しい抗うつ薬の開発につながることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

うつ病は、社会経済の損失が大きい疾患である。また、うつ病は、抑うつ気分・興味の消失・焦燥感・遂行能力低下・不安などの様々な症状で構成されており、病態を正確に捉えることが困難な疾患である。うつ病の発症にはストレスが関与しており、本研究ではストレスによる脳内の神経活動を明らかにすることを目的としている。
本研究では、マウス脳内での急性ストレスと慢性ストレスの神経活動を全脳を対象に解析を行った。ストレスに関連する脳領域の同定や脳内連関の変化などを明らかにした。これらは、うつ症状の発症に関与すると考えられ、新しい抗うつ薬の開発につながることが期待される。