遺伝性葉酸吸収不全症の早期の診断と治療開始による予後の改善を目的とした研究

• 研究課題/領域番号: 20K08152
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 酪農学園大学 (2022-2023); 北海道大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 山田 雅文 酪農学園大学, 農食環境学群, 教授 (70435981)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 遺伝性葉酸吸収不全症 / 遺伝子解析 / 機能解析 / 新規症例の診断 / 全国調査 / 適応拡大 / 治療法 / 早期診断 / 治療 / 予後の改善

研究開始時の研究の概要

HFMにおいては造血細胞移植は無効で、正確な診断に基づき可及的早期にフォリン酸の静注を開始し、永続的に行なう必要がある。また、 急性期を脱した例でも、葉酸の髄液移行障害による脳障害を合併する例が多いが、至適な治療法は確立していない。申請者らは最近報告した4例を含む6例を国内で初めて確定診断した。 全例でみられた親由来の検出困難なスプライス変異は全国に広がっており、未診断例や既に 死亡した例が多く存在することが示唆された。本研究の目的は、HFMの認識を広め、早期診断に基づく早期治療開始による予後の改善と、有効な治療法を検討することを目的とする。

研究実績の概要

*国内在住の非日本人HFM疑い患者が有する原因遺伝子SLC46A1バリアントによって、本遺伝子がコードするPCFTが蛋白レベルで発現が欠損し、MTXを用いた葉酸取り込み能も著減していることを今回確認し、HFMの確定診断となった。
*かずさDNA研究所遺伝子検査室での保険診療での原発性免疫不全症のパネル遺伝子解析に、2022年4月からHFMの責任遺伝子SLC46A1も含まれることになっている。昨年度も全国の疑い症例数例の解析依頼があり、結果の評価を行ったが、いずれもHFMを生じるような病的なバリアントは検出されず、臨床像もHFMと異なることからHFMを否定している。
*全国調査:全国に潜在する患者を明らかにするために、HFM疑い症例の調査を主要小児科病院に対して行なった。1例の疑い症例が見つかり、現在遺伝子診断と機能解析を行う方向で調整中であるが、保護者の同意取得に時間を要していると伺っている。
* HFMの家族歴のある新生児期診断HFM2症例：出生後早期からフォリン酸治療を開始し、現在まで経過順調である。症状出現前に治療を開始できた症例は世界的にも極めて稀であり、そのような症例の神経学的な予後を明らかにしていくことは非常に貴重と考えていている。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

現在、特に、HFMの急性期、および維持期の葉酸補充法と、生命予後、神経学的な予後について、申請者が把握している国内症例と海外の報告症例を比較検討しているところである。
国内症例では、フォリン酸を大量投与する必要があるため、組織への影響を考え、急性期はフォリン酸の静脈内注射、維持期は静脈内注射と経口投与の組み合わせで行っている症例がほとんどであるが、海外の症例では急性期は筋肉内注射、維持期は筋肉内注射と経口投与の組み合わせで行っている例が大部分を占めている。HFMに対するフォリン酸の静脈内注射に否定的な意見をもっている海外のエキスパートもいるため、特に神経学的な予後に関して静脈内注射が筋肉内注射と比べて遜色がないことや、有害事象が発生していないことを明確にした報告をするための準備に時間を要している。
酪農学園大学に着任後、教育や研究の立ち上げに多くの時間を要したが、科研費使用を延長していただいた今年度は、上記内容を明らかにしたいと考えている。

今後の研究の推進方策

国内症例の急性期と維持期の治療法と投与量、血液・髄液葉酸濃度と生命予後・神経学的な予後を海外報告例と詳細に比較、検討し、論文化する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A de novo dominant-negative variant is associated with OTULIN-related autoinflammatory syndrome (2024)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Takeda, Masahiro Ueki, et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1084/jem.20231941
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generalized pustular psoriasis that developed in a patient with an <i>NFKB2</i> variant (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada S, Namiki T, Ebata A, Takeichi T, Akiyama M, Yamada M, Hijikata A, Shimomura Y, Kanegane H, Okiyama N.
  • 雑誌名: JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 巻: 22 号: 1 ページ: 118-120
  • DOI: 10.1111/ddg.15273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of elapegademase in patients with adenosine deaminase deficiency: A multicenter, open‐label, single‐arm, phase 3, and postmarketing clinical study (2023)
  • 著者名/発表者名: Onodera M, Uchiyama T, Ariga T, Yamada M, Miyamura T, Arizono H, and Morio T.
  • 雑誌名: Immunity, Inflammation and Disease 巻: 11 号: 7
  • DOI: 10.1002/iid3.917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic Cell Transplantation for Inborn Errors of Immunity Other than Severe Combined Immunodeficiency in Japan: Retrospective Analysis for 1985?2016 (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Satoshi, Yamada Masafumi et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 42 号: 3 ページ: 529-545
  • DOI: 10.1007/s10875-021-01199-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Germline Non-coding Deletions in XIAP Gene Causing XIAP Deficiency Reveals a Key Promoter Sequence (2022)
  • 著者名/発表者名: Sbihi Zineb、Tanita Kay、Bachelet Camille、Bole Christine、Jabot-Hanin Fabienne、…Isoda Takeshi（24人中20番目）、…、Kanegane Hirokazu、Latour Sylvain
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 42 号: 3 ページ: 559-571
  • DOI: 10.1007/s10875-021-01188-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rheumatologic manifestations with elevated levels of IL-6, IL-17A, and IL-23 in a patient with scurvy (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueki Masahiro、Sakamoto Keita、Nishioka Noriko、Ohata Hiroki、Nobuta Takiko、Takezaki Shunichiro、Manabe Atsushi、Yamada Masafumi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 302-306
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac059
• [雑誌論文] Case Report: Rotavirus Vaccination and Severe Combined Immunodeficiency in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanita K, Kawamura Y, Miura H, Mitsuiki N, Tomoda T, Inoue K, Iguchi A, Yamada M, Yoshida T, Muramatsu H, Tada N, Matsui T, Kato M, Eguchi K, Ishimura M, Ohga S, Imai K, Morio T, Yoshikawa T, Kanegane H.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: - ページ: 1-5
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.786375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absent X‐linked inhibitor of apoptosis protein expression in T cell blasts and causal mutations including non‐coding deletion (2022)
  • 著者名/発表者名: Abdrabou Shimaa Said Mohamed Ali、Toita Nariaki、Ichihara Shin、Tozawa Yusuke、Takahashi Michiko、Fujiwara Shin‐ichi、Ashida Toshifumi、Ohara Osamu、Ariga Tadashi、Manabe Atsushi、Konno Mutsuko、Yamada Masafumi
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 64 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.14892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonconditioned ADA-SCID gene therapy reveals ADA requirement in the hematopoietic system and clonal dominance of vector-marked clones. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama T, Sirirat Takahashi S, Nakabayashi K, Okamura K, Edasawa K, Yamada M, Watanabe N, Mochizuki E, Yasuda T, Miura A, Kato K, Tomizawa D, Otsu M, ArigaT , Onodera M.
  • 雑誌名: Molecular Therapy: Methods & Clinical Development 巻: 23 ページ: 424-433
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2021.10.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progressive multifocal leukoencephalopathy with mild clinical conditions and detection of archetype-like JC virus in cerebrospinal fluid (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwami Kosuke、Nakamichi Kazuo、Matsushima Masaaki、Nagai Azusa、Shirai Shinichi、Nakakubo Sho、Takahashi-Iwata Ikuko、Yamada Masafumi、Yabe Ichiro
  • 雑誌名: Journal of NeuroVirology 巻: 27 号: 6 ページ: 917-922
  • DOI: 10.1007/s13365-021-01017-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrolide/fluoroquinolone‐resistant Campylobacter jejuni‐induced cellulitis in a patient with X‐linked agammaglobulinaemia successfully treated with carbapenem (2021)
  • 著者名/発表者名: Youh Joohyung、Imafuku Keisuke、Yanagi Teruki、Nakakubo Sho、Mai Yosuke、Kosumi Hideyuki、Kawamura Takuya、Muramatsu Ken、Shiiya Chihiro、Kimura Ayame、Itamoto Sota、Yamada Masafumi、Ujiie Hideyuki
  • 雑誌名: Dermatologic Therapy 巻: 34 号: 6 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1111/dth.15176
  • 査読あり
• [学会発表] 白血球・好中球数減少と細菌感染症の反復を契機に診断し、TREC・ KREC低値であったWHIM症候群の乳児例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 東 悠太、植木将弘、山田雅文
  • 学会等名: APSID-JSIAD 2024
• [学会発表] 北海道における脊髄性筋萎縮症スクリーニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 27. 花井潤師，三浦真之，田中稔泰，白石秀明，福村忍，高橋悟，山田雅文，長尾雅悦，棚橋祐典
  • 学会等名: 第50回日本マススクリーニング学会学術集会
• [学会発表] アデノシンデアミナーゼ欠損症における酵素補充療法による免疫再構築の評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内山徹, 山田雅文, 宮村能子, 小野寺雅史
  • 学会等名: 第5回 日本免疫不全・自己炎症学会総会
• [学会発表] 本邦におけるElapegademase 製剤使用中のADA欠損症の臨床像 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮村能子, 山田雅文, 内山徹, 小野寺雅史
  • 学会等名: 第5回 日本免疫不全・自己炎症学会総会
• [学会発表] XIAP欠損症における臨床像と移行期医療における問題点 (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸板成昭, Shimaa Said Abdrabou, 渡邊敏史, 藤原伸一, 高橋美智子, 真部淳, 山田雅文
  • 学会等名: 第5回 日本免疫不全・自己炎症学会総会
• [学会発表] 低ガンマグロブリン血症と特発性門脈圧亢進症を合併したRAS関連自己免疫性リンパ球増殖症候群 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大畑央樹, 竹崎俊一郎，信田大喜子，植木将弘，藤田祥二, 木田毅, 山田雅文
  • 学会等名: 第5回 日本免疫不全・自己炎症学会総会
• [学会発表] 局在関連性てんかんから West症候群に移行した先天性葉酸吸収不全症の1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雄一，佐野秀樹 ，野寺真樹 ，加藤朝子 ，戸澤雄介 ，山田雅文 ，細矢光亮
  • 学会等名: 第62回日本小児神経学会学術集会