| 研究課題/領域番号 |
20K08170
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
竹内 大二 東京女子医科大学, 医学部, 准講師 (40328456)
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| 研究分担者 |
羽山 恵美子 東京女子医科大学, 医学部, 非常勤講師 (00349698)
古谷 喜幸 東京女子医科大学, 医学部, 非常勤講師 (10424673)
中西 敏雄 東京女子医科大学, 医学部, 研究生 (90120013)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | SCN5A / 早期発症 / long QT syndrome / 疾患iPS細胞 / 早期発症LQTS / 心筋細胞 / Naチャネル / 先天性QT延長症候群 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胎児・新生児、乳児期早期に発症する重症な先天性QT延長症候群（早期発症LQTS）の原因遺伝子の一つである心ナトリウム（Na）チャネルは複合体を形成して電気的機能を発揮する。早期発症LQTSに関与する変異Naチャネルは、複合体構成タンパク質と相互作用が不安定になる（構造的リスク）可能性がある。また、胎児・新生児期に高発現するNaチャネルβサブユニットによるNa電流の増強（発達時期リスク）により重篤な早期発症LQTSが発症する可能性がある。本研究では変異Naチャネルと複合体構成タンパク質及び時期特異的βサブユニットによるNa電流への影響について生化学・生理学的に研究する。
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| 研究成果の概要 |
早期発症QT延長症候群3に関与するNav1.5変異とチャネル複合体構成タンパク質（α1シントロフィン、カベオリン3）の相互作用を検討するため、野生型及び17種の変異Nav1.5安定発現細胞を作成した。オートパッチクランプ法によりNa電流を測定したところ、12変異で持続電流の増大がみられた。野生型及び５変異（12変異は、検討中）でα1シントロフィン、カベオリン3との相互作用を検出した。
R1623Q変異をもつLQT3患者iPS細胞から心筋細胞を分化し、外部電位持続時間を測定したところ、患者細胞は、健常者細胞に比べてQT延長を示し、メキシレチンによるNaチャネル阻害効果がより大きかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の成果は、1) 早期発症LQTS関連Nav1.5変異の電気生理学データを、安定発現細胞とオートパッチクランプシステムにより多数得たこと、2) チャネル作用タンパク質との相互作用の初期結果を得たこと、3) LQT3患者iPS細胞を分化した心筋細胞をマルチ電極アレイシステムにより機能解析し、QT延長や薬理的反応を測定できたことである。相互作用タンパク質によるチャネル制御は新しい視点であり、将来的に新規治療薬開発の可能性がある。小児循環器専門医が臨床症状と電気生理データを照合するシステムを構築できれば、本研究は、基礎研究から臨床現場への橋渡し研究としても有用と考える。
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