手足口病の大流行を引き起こすエンテロウイルスの病原性変化と遺伝子変異

• 研究課題/領域番号: 20K08175
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 藤本 嗣人 国立感染症研究所, 真菌部, 主任研究官 (60446771)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: コクサッキーウイルス / 手足口病 / ヘルパンギーナ / 系統樹解析 / 組換え / エンテロウイルス / 病原性 / 遺伝子変異

研究開始時の研究の概要

本研究でコクサッキーA6型(CV-A6)の臨床症状(病原性)を明確にし、エンテロウイルス間の組換えを含むゲノム解析をおこなって相関を明らかにする。臨床症状が明確になった患者検体についてCV-A6を含むエンテロウイルスの検査を実施し、 CV-A6が陽性となった検体の塩基配列を決定して配列の特徴を明らかにする。臨床症状と、他のエンテロウイルスとの組換えも含め、CV-A6で遺伝子変異が多い３D領域などの複数領 域の塩基配列および推定されるアミノ酸と、臨床診断との相関を明らかにする。

研究実績の概要

コクサッキーウイルスA6型(CV-A6)は2011年まではヘルパンギーナであったが、2011年から非典型的な手足口病（HFMD）に変化している。この変化は世界的であり組換えサブクレードD3/RF-Aとの関連が報告されている（Tomba et al.，Viruses，2022）。病態変化に関連する可能性がある遺伝子変異は、Gauntらによる研究（J. Gen. Virol.，2015）によれば、非構造タンパク質コード領域の組換え変化によることが推定されてる。これまでの研究から、構造タンパク質領域、特に血清型決定に関与するVP1領域に関しては比較的保存されていることが分かっている。

本研究では、CV-A6の病態変化に関与するとされる3Dポリメラーゼ領域の配列について、日本の検出株を調査している。その結果、非翻訳領域の3Dポリメラーゼ領域の塩基配列に基づいて、A型、B型、C型、およびE型の4種類に分類される株が検出され、分離株を確保した。病態変化に関与するとされるA型は、2003年に単発的に検出され、その後、2009年に検出されたCV-A6のほとんどを占めたのち、現在の主流となっている。日本の状況においても非構造タンパク領域の組換え変異による病態変化の仮説が支持されることを示唆している。米国のエンテロウイルスサーベイランスでもCV-A6は主要な病原体であり、世界的の検出株と日本の検出株の比較も進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2023年度は、新型コロナウイルスの際に迅速な検査法が主要な必要項目であったことを考慮して、エンテロウイルスを含むの検査法に関する研究に注力した。そのため、疫学的研究としての本研究課題の進捗がやや遅れた。

今後の研究の推進方策

コクサッキーウイルスA6型の全塩基配列を決定して、3D領域および2C領域を含む非構造タンパク質コード領域について、構造タンパク質領域とともに解析する。2024年度は、手足口病の流行が報告されはじめているので、2024年の検出株も含めて解析することを計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Suppressed pediatric asthma hospitalizations during the COVID‐19 pandemic in Japan, from a national survey (2024)
  • 著者名/発表者名: Korematsu Seigo、Fujisawa Takao、Saito Naruo、Tanaka‐Taya Keiko、Fujimoto Tsuguto、Okada Kenji
  • 雑誌名: Clinical and Translational Allergy 巻: 14 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/clt2.12330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] エンテロウイルスとは（総論） (2024)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 雑誌名: 小児科 巻: 65 ページ: 5-10
• [雑誌論文] Infectious virus shedding duration reflects secretory IgA antibody response latency after SARS-CoV-2 infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Nishiyama T et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 52 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1073/pnas.2314808120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of treatment with corticosteroids on human rhinovirus-induced asthma exacerbations in pediatric inpatients: a prospective observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kan-o Keiko、Washio Yasuyoshi、Oki Takeshi、Fujimoto Tsuguto、Ninomiya Takahito、Yoshida Makoto、Fujita Masaki、Nakanishi Yoichi、Matsumoto Koichiro
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 23 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/s12890-023-02798-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pet Animals Were Infected with SARS-CoV-2 from Their Owners Who Developed COVID-19: Case Series Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Yudai、Watanabe Kei、Yamamoto Tsukasa、Suzuki Hiroki、Park Eun-sil、Ishijima Keita、Tatemoto Kango、Virhuez-Mendoza Milagros、Inoue Yusuke、Harada Michiko、Nishino Ayano、Sekizuka Tsuyoshi、Kuroda Makoto、Fujimoto Tsuguto、Ishihara Genki、Horie Ryo、Kawamoto Kosuke、Maeda Ken
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 10 ページ: 2028-2028
  • DOI: 10.3390/v15102028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アデノウイルスおよびエンテロウイルスを中心とした夏風邪症候群 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤本 嗣人
  • 雑誌名: 月間 地域医学 巻: 37-1 ページ: 28-34
• [雑誌論文] Prediction of hand, foot, and mouth disease epidemics in Japan using a long short-term memory approach (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kazuhiro、Fujimoto Tsuguto、Muramatsu Masamichi、Shimizu Hiroyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0271820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in the spectrum of respiratory viruses and detection of human rhinovirus C in exacerbations of adult asthma and chronic obstructive pulmonary disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kan-o Keiko、Washio Yasuyoshi、Fujimoto Tsuguto、Shiroyama Natsuko、Nakano Takako、Wakamatsu Kentaro、Takata Shohei、Yoshida Makoto、Fujita Masaki、Matsumoto Koichiro
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 60 号: 1 ページ: 129-136
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe encephalopathy associated with SARS-CoV-2 Omicron BA.1 variant infection in a neonate (2022)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhara Kenichi、Akamine Satoshi、Matsubara Yoshie、Fujii Shunsuke、Kashimada Wataru、Marutani Kentaro、Torio Michiko、Morooka Yuya、Hanaoka Nozomu、Fujimoto Tsuguto、Nakamura-Miwa Haruna、Arai Satoru、Tanaka-Taya Keiko、Furuno Kenji、Mizuno Yumi、Kira Ryutaro
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 44 号: 10 ページ: 743-747
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Duration of Infectious Virus Shedding by SARS-CoV-2 Omicron Variant?Infected Vaccinees (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Ishikane M, Ujiie M, Iwamoto N, Okumura N, Sato T, Nagashima M, Moriya A, Suzuki M, Hojo M, Kanno T, Saito S, Miyamoto S, Ainai A, Tobiume M, Arashiro T, Fujimoto T, Saito T, Yamato M, Suzuki T, Ohmagari N.
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 28 号: 5 ページ: 998-1001
  • DOI: 10.3201/eid2805.220197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity of Human Mastadenovirus, the Causal Agent of Pharyngoconjunctival Fever, Epidemic Keratoconjunctivitis, and Hemorrhagic Cystitis in Immunocompromised Individuals, to Brincidofovir (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Nozomu、Hazama Masatoshi、Fukushima Koji、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 10 号: 1 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1128/spectrum.01569-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Cases of Breakthrough Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infections Caused by the Omicron Variant (B.1.1.529 Lineage) in International Travelers to Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruki Taketomo、Iwamoto Noriko、Kanda Kohei、Okumura Nobumasa、Yamada Gen、Ishikane Masahiro、Ujiie Mugen、Saito Masumichi、Fujimoto Tsuguto、Kageyama Tsutomu、Saito Tomoya、Saito Shinji、Suzuki Tadaki、Ohmagari Norio
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: 2022 号: 1 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1093/cid/ciab1072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A fatal case of acute encephalopathy in a child due to coxsackievirus A2 infection: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Tomonori、Hanaoka Nozomu、Katano Harutaka、Konagaya Masami、Tanaka-Taya Keiko、Shimizu Hiroyuki、Mukai Toshiji、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 21 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1186/s12879-021-06858-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal maturation of neutralizing antibodies in COVID-19 convalescent individuals improves potency and breadth to circulating SARS-CoV-2 variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Saya、Adachi Yu、Sato Takashi、Fujimoto Tsuguto、Maeda Ken、Ohnishi Makoto、Wakita Takaji、Suzuki Tadaki、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Immunity 巻: 54 号: 8 ページ: 1841-1852
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.06.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of a new SARS-CoV-2 variant that emerged in Brazil (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai M, Halfmann PJ, Yamayoshi S, Fukushi S, Fujimoto T, Kuroda Y, Maeda K, Ohmagari N, Sugaya N, Yotsuyanagi H, Mitsuya H, Suzuki T, Kawaoka Y. et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 27 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1073/pnas.2106535118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of compartmentalization in controlling an adenovirus type 54 keratoconjunctivitis outbreak on Oki Island, Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Omatsu Yutaka、Miyazaki Dai、Shimizu Yumiko、Matsuura Kazuki、Sasaki Shin-ichi、Inoue Yoshitsugu、Uchio Eiichi、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 65 号: 3 ページ: 423-431
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00826-8
  • NAID: 40022562109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel SARS-CoV-2 Variant in Travelers from Brazil to Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Takahisa、Nomoto Hidetoshi、Kutsuna Satoshi、Ujiie Mugen、Suzuki Tetsuya、Sato Rubuna、Fujimoto Tsuguto、Kuroda Makoto、Wakita Takaji、Ohmagari Norio
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 27 号: 4 ページ: 1243-1245
  • DOI: 10.3201/eid2704.210138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of SARS-CoV-2 infectivity of upper respiratory specimens from COVID-19 patients by virus isolation using VeroE6/TMPRSS2 cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Souichi、Fukushi Shuetsu、Kinoshita Hitomi、Ohnishi Makoto、Suzuki Tadaki、Fujimoto Tsuguto、Saijo Masayuki、Maeda Ken
  • 雑誌名: BMJ Open Respiratory Research 巻: 8 号: 1 ページ: e000830-e000830
  • DOI: 10.1136/bmjresp-2020-000830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible nosocomial transmission of virus-associated hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Onda Yoshiyuki、Kanda Junya、Hanaoka Nozomu、Watanabe Mizuki、Arai Yasuyuki、Hishizawa Masakatsu、Kondo Tadakazu、Yamashita Kouhei、Nagao Miki、Fujimoto Tsuguto、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 号: 3 ページ: 753-761
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04414-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 感染症の検査診断法 アデノウイルス・パレコウイルス・エンテロウイルス感染症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 雑誌名: 臨床と微生物 巻: 48 ページ: 132-136
• [雑誌論文] Evaluation of the Anti-Adenoviral Activity of ALTANT, an Ozonated Alcohol Disinfectant (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Nozomu、Nojiri Naomi、Takahashi Kenichiro、Yoshida Eiichi、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 73 号: 5 ページ: 349-353
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.058
  • NAID: 130007907184
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2020-09-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of adenovirus hepatitis and acute liver failure in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Onda Yoshiyuki、Kanda Junya、Sakamoto Soichiro、Okada Mutsumi、Anzai Naoyuki、Umadome Hiroshi、Tashima Masaro、Haga Hironori、Watanabe Chihiro、Hanaoka Nozomu、Fujimoto Tsuguto、Takaori‐Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 23 号: 2 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/tid.13496
  • NAID: 120007041702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Adenovirus B7d Associated Urethritis after Suspected Sexual Transmission, Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Nozomu、Ito Shin、Nojiri Naomi、Konagaya Masami、Yasuda Mitsuru、Deguchi Takashi、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 26 号: 10 ページ: 2444-2447
  • DOI: 10.3201/eid2610.191538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five Cases of Epidemic Keratoconjunctivitis Due to Human Adenovirus Type 85 in Fukushima, Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Hisatoshi、Hanaoka Nozomu、Konagaya Masami、Kobayashi Masaaki、Nakagawa Hisashi、Hatano Hiroshi、Ikuta Kazufumi、Sekiryu Tetsuju、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 73 号: 4 ページ: 316-319
  • DOI: 10.7883/yoken.jjid.2020.034
  • NAID: 130007879350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristic of slow growth in cell culture of adenovirus type 54 causing nationwide outbreak epidemic keratoconjunctivitis in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara-Kawamura Tomoko、Hanaoka Nozomu、Konagaya Masami、Uchio Eiichi、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 64 号: 3 ページ: 312-320
  • DOI: 10.1007/s10384-020-00727-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] アデノウイルス感染症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 52 ページ: 1054-1058
• [学会発表] ヘルパンギーナの病原体サーベイランス (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人、荻美貴、押部智宏、大岡徹彦
  • 学会等名: 第72回日本感染症学会東日本地方会学術集会
• [学会発表] EKCとCOVID-19: 新型コロナウイルス流行3年間の総括 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 学会等名: 第59回 日本眼感染症学会
  • 招待講演
• [学会発表] Epidemicとしておこるウイルス感染症に対する総括：COVID-19パンデミックの影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 学会等名: 第127回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の流行予測と各都道府県の感染者数からの流行への寄与の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田和央, 藤本嗣人
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 新型コロナウイルスを含む口腔関連ウイルスの流行トレンドとその対策 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 嗣人
  • 学会等名: 口腔3学会合同学術大会（第35回日本口腔診断学会）
  • 招待講演
• [学会発表] 気道ウイルス感染による 学童期・思春期喘息 増悪に対する ステロイドの効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神尾 敬子, 鷲尾 康圭, 沖 剛, 藤本 嗣人, 二宮 祟仁, 吉田 誠, 藤田 昌樹, 松元 幸一郎.
  • 学会等名: 第4回日本アレルギー学会九州・沖縄支部地方会
• [学会発表] 非ポリオウイルスの検査法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 学会等名: 令和3年度希少感染症検査技術研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床現場で Rhinovirus/Enterovirus と同定された臨床検体の精査で検出された Enterovirus D68 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 嗣人，花岡 希，神尾 敬子，松元 幸一郎，吉田 誠，野尻 直未，小長谷 昌未，藤田 昌樹
  • 学会等名: 第62回臨床ウイルス学会
• [学会発表] アデノウイルス眼感染症の疫学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 学会等名: フォーサム2021
  • 招待講演
• [学会発表] Differences in viral etiology and impact of human rhinovirus C in exacerbations of adult asthma and chronic obstructive pulmonary disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kan O. K., Washio Y., Fujimoto T., Shiroyama N., Nakano T., Wakamatsu K., Takata S., Yoshida M., Fujita, M., Matsumoto, K
  • 学会等名: The 25th Annual Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] 日本の小児呼吸器感染症におけるアデノウイルスC種の分子疫学的多様性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙橋健一郎,小林正明,荻美貴,花岡希，藤本嗣人
  • 学会等名: 第61回日本臨床ウイルス学会
• [学会発表] アデノウイルス用銀増幅イムノクロマトキットのアデノウイルス検出限界 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人，花岡希，小長谷昌未，小林正明，中川尚
  • 学会等名: 第94回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] 手足口病患者の咽頭・糞便・皮膚検体からのウイルス検出・定量 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人，小長谷昌未，花岡希，高橋健一郎，小林正明
  • 学会等名: 第94回日本感染症学会総会・学術講演会
• [図書] 日常診療に役立つ小児感染症マニュアル2023 （アデノウイルスを分担） (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 総ページ数: 623
  • 出版者: 一般社団法人 日本小児感染症学会
  • ISBN: 9784885637438
• [図書] 内科学 第12版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢﨑 義雄、小室 一成 (編集) 藤本嗣人（分担執筆）
  • 総ページ数: 2572
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254322804