| 研究課題/領域番号 |
20K08177
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
犬塚 亮 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00597560)
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| 研究分担者 |
松井 彦郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40796819)
中釜 悠 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (60846880)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 心筋症 / 網羅的遺伝子解析 / 疾患モデリング / iPS細胞 / 小児期発症重症心筋症 / 次世代シーケンサー / 疾患モデル動物 / 小児心筋症 / Noonan関連心筋症 / モデル動物 / 心筋症関連遺伝子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児期発症の重症心筋症は、成人期発症の心筋症と分子生物学的に異なった特徴を持つ予後不良の疾患である。本研究では、mutation(genotype)-specificな分子標的治療を念頭に置き、①高密オリゴヌクレオチドアレイと次世代シークエンサーを駆使した患者のパーソナルゲノムの網羅的遺伝子解析を行うことで、小児期発症重症心筋症の関連遺伝子（変異）を明らかにし、②疾患モデル動物を用いて、小児期発症重症心筋症の患者の関連遺伝子（変異）の機能を調べることで、心筋症の新たな分子メカニズムを解明することを目指す。
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| 研究成果の概要 |
①小児期発症心筋症の変異データベースの構築：当院でフォローアップ中の心筋症症例、計22症例（21家系、DCM9例、HCM3例、RCM5例、LVNC5例））において全エクソーム解析を行い、10例（45%)で病原性のある変異を同定、5例（23%）でVUS、7例では既知の心筋症関連遺伝子に変異を認めなかった。
②心筋症疾患モデリング：LZTR1の分子間相互作用の解析のため、培養細胞でのタグ付きLZTR1過剰発現系を用いてプルダウンアッセイを行い、二次元電気泳動で検出されたスポットに対して質量分析法による蛋白同定を試みたが、LZTR1の機能発現に関与する蛋白は同定されなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
小児期発症心筋症症例における網羅的遺伝子解析を行う事で、成人期発症の心筋症の原因遺伝子との違いを明らかにすることが出来た。特に、小児期発症の重症拘束型心筋症例において、MYH7遺伝子の早期発症の機序に関わる可能性のある変異を認め、今後の変異と表現型の関連を調べる機能解析が有用である可能性が示唆された。
In vitroで行ったLZTR1の機能解析では、Noonan関連心筋症発症におけるLZTR1の役割を明らかにすることはできなかった。
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