| 研究課題/領域番号 |
20K08186
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 大阪公立大学 (2022-2023)
大阪府立大学 (2021)
京都府立医科大学 (2020) |
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研究代表者 |
谷田 任司 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 講師 (30589453)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 乳酸 / ピルビン酸 / 解糖系 / 海馬初代培養ニューロン / エストロゲン関連受容体ERR / PGC1α / LRPGC1 / エネルギー代謝 / ミトコンドリア / グルコース枯渇 / ニューロン / 転写因子 / 転写共役因子 / ERRγ / TFAM / 細胞内動態 / 生細胞イメージング / 海馬初代培養系 / 代謝リプログラミング / 転写制御 / 脳発達 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳の発生・発達過程におけるエネルギー代謝は重要である。一方、初期成長段階における脳内エネルギー代謝の不全が発達障害に繋がる可能性が指摘されている。本研究では、神経幹細胞やそれに由来する系列細胞が分化成長段階でエネルギー代謝プロセスを解糖依存型から好気性代謝主体型へと変化させる現象「代謝リプログラミング」に着目し、そのプロセスの不全が神経系の正常発達に与える影響を検索する。更に、代謝プロセスの改善により脳発達を正常化できるか否か検証し、基礎的知見を集め、最終的に神経発達障害の新たな改善策の開発に貢献することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
研究期間全体での概要を以下にまとめる。
①ニューロンの生育における解糖系や乳酸など有機酸との関連性を探る目的で，ラット海馬由来初代培養系での検討を行った。グルコース(-)／インスリン（-）条件下において乳酸，ピルビン酸，モノカルボン酸トランスポーター阻害剤（4-CHCA）等を添加した際のニューロンの形態を抗MAP2蛍光染色およびFluorescein-Phalloidin染色を施して観察したところ，まだプリリミナリーな状態ではあるが，乳酸やピルビン酸の添加によりグルコース（－）でも形態学的にはグルコース（＋）と同程度の突起伸長が認められた。一方，4-CHCAを添加すると乳酸添加群で認められた突起伸長が抑制されたことから，ニューロン内に取り込まれた乳酸が呼吸基質となって突起伸長を促すことがより明確に示唆された。
②エネルギー代謝を制御するオーファン核内受容体ERRα, β, γのうち海馬CA1領域に豊富に存在するERRαは弱アルカリ性条件において顕著な核外移行を示した。現在，アルカリ応答性核外移行の制御領域として核外輸送シグナル（NES）のコンセンサス配列とは全く異なるERRα特異的なアミノ酸配列を見出しており，メカニズムの詳細を解析中である。
③ラット視床下部より見出した乳酸応答型転写共役因子Lactic Acid-Responsive Form of PGC1（LRPGC1）は，通常細胞質に分布するが乳酸によりNESが不活性化されることで細胞質から核へと移行し，核内においてERRγとの相互作用を介してTFAM遺伝子の発現を促進し，その結果ミトコンドリアを活性化することで乳酸代謝を促進することが明らかとなった。
④ERRはいずれのサブタイプ（α，β，γ）も核マトリクス結合タンパク質SAFB1と相互作用することで核内における可動性が低下し，その結果転写が抑制されることが判明した。
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