| 研究課題/領域番号 |
20K08202
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
中根 貴弥 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (90422683)
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| 研究分担者 |
矢ヶ崎 英晃 山梨大学, 大学院総合研究部, 特任講師 (00377540)
成澤 宏宗 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (70808013)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | p53 / TP53 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒトで見出されたp53機能亢進型変異が骨髄機能不全の原因であることを確認するために、ヒトと同等のp53変異を持つ遺伝子編集マウスを作成したところ、ヘテロ体で末梢リンパ球著減と軽度大球性貧血を示し、全身放射線照射で高度な貧血が生じた。今回の研究では変異遺伝子を導入したK562培養細胞・患者由来iPS細胞（いずれも樹立済み）・遺伝子編集マウスを用いて、①p53機能亢進型変異の造血機能障害の機序の解明、および②p53機能亢進由来高度骨髄機能不全の薬物治療法の開発、③既知の遺伝子異常が否定された高度骨髄機能不全患者のp53遺伝子解析を行い、ヒトでのp53機能亢進型変異の重要性を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
p53のカルボキシル端末（CTD）を欠く変異体は、p53機能亢進により、マウスホモ体は重症骨髄不全で早期に死亡する。CTD欠失と表現型の関係を調べるために、不完全および完全CTD変異をもつ2種類の遺伝子編集マウスを作成すると同時に、野生型p53とCTD欠失p53をトランスフェクトしたK562細胞を用いて、ヘミン誘導性赤血球の分化への影響を、ヘモグロビン陽性率を用いて検討した。①CTD欠失p53変異は、部分欠失が重症、完全欠失は軽症。部分欠失ヘテロ体が雄性不妊を示すことをはじめて発見した。②2つのアレルのp53変異は相加的に重症度を決める。③P53のCTDは、赤血球様細胞分化に促進的に作用する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
CTDのp53機能制御メカニズムへの関与を明らかにしたことは、p53の機能低下・亢進で生じるがんや骨髄形成不全などの治療法の開発に役立つ。P53のCTD欠失ヘテロマウスでの雄性不妊発見は、ヒトでもp53のCTD欠失が男性不妊の原因である可能性を示し、新たな病態の解明や治療法の開発に資する。P53のK562細胞に対する赤血球様分化にCTDが促進的に作用していることの解明は、K562が慢性白血病細胞から樹立された細胞株であることを鑑みれば、p53のCTD分子や、CTDに対する抗体などを用いた腫瘍細胞の治療法開発に役立つ。
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