研究課題
基盤研究(C)
核小体ストレス応答はP53経路を活性する機構として注目されている。我々は、核小体ストレス応答を誘導する新規化合物を同定し、この化合物が正常細胞に比べ腫瘍細胞に優先的にP53の増加によりアポトーシスを誘導することを明らかにした。本研究では、これまでの研究を発展させ、小児腫瘍の治療効果や副作用の有無、治療効果を左右する遺伝子の同定を検討し、新規機序でP53経路を作動させる小児腫瘍の新たな治療戦略の戦略を開拓する。
近年、核小体を起点としてがん抑制因子P53を活性化させる、核小体ストレス応答機構が明らかになってきた。我々はこれまでに、大規模な薬剤スクリーニングによって、DNA損傷なく、核小体ストレス応答を活性化し、P53の増加により、小児白血病細胞を殺傷する化合物を同定し、この化合物から動物に経口投与可能な合成化合物を作出した。このような背景を受け、本研究では同定済み化合物を用いて、バックアップ/適応拡大のためのがん種の特定、薬効を予測する評価系の構築を検討した。まずはオンコパネルアッセイによって、種々のがん細胞株を対象に、同定済み化合物の感受性を評価した。結果として、小児白血病に加えて、様々な造血器腫瘍に感受性が高いことが判明した。さらに特定の固形腫瘍にも効果が高いことを明らかにした。感受性の高い腫瘍細胞株はさらに、感受性の再現性、P53を増加させる作用、薬効の核小体ストレス応答への依存性を検討し、高感受性かつ、コンセプトと合致する薬効を示すがん細胞腫を特定した。今後、これらの細胞株が所属する臓器の腫瘍を、バックアップ/適応拡大のためのがん種とし、開発を進める。このようにオンコパネルアッセイによって、細胞株ごとに感受性が大きく異なることが判明したことから、同定済み化合物の感受性に関わる因子を探索し、新たに因子Xを同定した。また因子Xに対するモノクローナル抗体を作製し、特異性を確認する共に、ヒト組織切片での免疫染色の条件の設定を完了した。今後は治療効果の検証をさらに進めるとともに、因子X抗体による同定済み化合物の感受性を予測する診断システムを構築し、新たな機序で作動する小児白血病のがん分子標的治療薬及び、そのコンパニオン診断薬の開発を進める。
2: おおむね順調に進展している
種々の腫瘍細胞株の感受性試験から、高感受性かつコンセプトに合致する腫瘍細胞を特定し、バックアップや適応拡大のためのがん種を明らかにできた。また感受性を予測する評価系の構築もおおむね完了しており、順調に研究を進められた。
適応拡大/バックアップのがん種として同定した腫瘍細胞株を移植したマウス担がんモデルを作出し、in vivoの有効性を検証する。一方、感受性を予測する診断技術の確立については、確立した組織免疫染色法の設定条件を用いて、小児白血病及び固形がん患者検体を評価し、評価系の妥当性の検証および診断技術の確立を行う。
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