研究課題
基盤研究(C)
核小体ストレス応答はP53経路を活性する機構として注目されている。我々は、核小体ストレス応答を誘導する新規化合物を同定し、この化合物が正常細胞に比べ腫瘍細胞に優先的にP53の増加によりアポトーシスを誘導することを明らかにした。本研究では、これまでの研究を発展させ、小児腫瘍の治療効果や副作用の有無、治療効果を左右する遺伝子の同定を検討し、新規機序でP53経路を作動させる小児腫瘍の新たな治療戦略の戦略を開拓する。
がん抑制因子P53経路を活性化させる核小体ストレス応答機構が注目されている。我々はこれまでに、核小体ストレス応答機構の制御因子PICT1蛋白質の機能解析から、核小体ストレス応答機構がP53の増加により、様々な固形がん細胞の増殖を抑制し、ヒト腫瘍患者の予後良好さに相関することを明らかにした。核小体ストレス応答は新たな抗腫瘍標的と考えられたことから、薬剤スクリーニングを実施し、核小体ストレス応答を誘導し、P53依存性に小児ALL細胞を殺傷するシード化合物を見出した。さらに合成展開により、動物に投与可能な合成化化合物を見出した。そこで本年度は、この合成化合物を用いて、様々な造血器腫瘍への適応拡大を目指し、小児AML及びリンパ腫への薬効薬理効果を検討した。その結果、当該化合物を小児AML細胞へ添加すると、細胞増殖が著しく抑制された。次に生化学的解析を行ったところ、この化合物を添加すると、P53やその下流のP21、 MDM2たんぱく質の発現量が増加し、p53経路の活性化を認めた。またこのようなp53経路の活性化はこの化合物の濃度依存性にみられ、細胞増殖抑制の強さと相関していた。このように当該化合物は、p53経路の活性化により、小児AML細胞の増殖を抑制すると考えらえた。さらに、リンパ腫においても、同様にp53経路の活性化と細胞増殖抑制効果を認めた。以上から、本研究が対象とする化合物は、小児ALLだけでなく、小児AMLやリンパ腫といった造血器腫瘍にも適応拡大できるものと考えられた。
1: 当初の計画以上に進展している
本研究が対象とする化合物の小児AMLやリンパ腫細胞への薬効薬理効果を明確にでき、新たな適応拡大につながる知見を得た。
担癌モデルマウスの構築。in vivoの薬効薬理試験。広範な細胞株での薬理効果の検証。
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すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 4件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件) 備考 (4件) 産業財産権 (1件)
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