| 研究課題/領域番号 |
20K08216
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
瀬尾 尚吾 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40772918)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 壊死性腸炎 / 腸管免疫 / 腸管神経叢 / ヒルシュスプルング病関連性腸炎 / 新生児壊死性腸炎 / 新生児 / テトラヒドロビオプテリン / 腸管バリア機能 / 一酸化窒素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
新生児壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis: NEC）は新生児外科疾患の中で最も予後不良の疾患の一つである。致死率は30―50％とも報告され、未だ原因は不明な点が多い。代表者らは一酸化窒素合成酵素（Nitric oxide synthase: NOS）の補因子であるテトラヒドロビオプテリン(Tetrahydrobiopterin: BH4)がマウスNECモデルの腸管の組織障害および酸化ストレスを軽減することを報告した。本研究では、NECにおけるBH4の役割とその作用メカニズムの解明を目的とし、研究の成果は、NECの病態解明および新たな治療標的の検証を可能にする。
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| 研究実績の概要 |
昨年に引き続き、壊死性腸炎の原因の一つとされる腸管の免疫の障害を解明するために、当科の他研究(ヒルシュスプルング病関連性腸炎)で使用しているEDNRB ノックアウトマウス(ヒルシュスプルング病モデルマウス)とワイルドタイプコントロールでの比較検討をおこなった。上記2種の新生児マウスを用い無神経節狭小腸管、有神経節拡張腸管、回盲部、回腸末端のサンプルを採取した。抹消側の無神経節腸管、中枢側の有神経節腸管のmRNAを用い次世代シークエンスを行った。免疫系統や代謝に関連する因子の発現の差異が大きく、特にケモカインレセプターが複数位わたり発現以上を示すことからこれに注目し、現在腸炎に関連すると言われている他のマーカーを合わせて、経時的な変化について実験を進めている。出征直後のマウスでは、これまで言われてきたバリア機構関連分子の発現の差異は明らかではなく、炎発生にはバリ ア機構の破綻に先行して、免疫系統の不全が起きていることが予想され、そのパスウェイと制御機構に着目している。さらに、胎児マウスと成熟 マウスの組織で同実験を行い、先天的な異常と啓示的な変化についての解明を試みる。加えて、有神経節腸管、無神経接腸管を用い、オルガノイドの作成し、発 育の差異、2つの間での免疫マーカーの差異、外因性の薬剤投与による発育の変化などを調査している。 上記に加えて、壊死性腸炎モデルマウスの作成に取り組んだ。母マウスとの隔離、低酸素負荷、高浸透圧ミルク負荷により誘発は依然不安定ではあるが、LPS(Lipopolysaccharide)の腹腔内投与による腸炎惹起については安定化が示されつつあり、これも同時に進めて行く。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
モデルの安定的生産法が確立されておらず、予定していた実験が遂行できていない。予定していたものと 並行して、別な角度から可能なものを進め、これについては興味深い結果が出つつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画していた研究の遅延があるため、並行して行える腸管免疫に関する実験を行い、壊死性腸炎の病態解明に努める。 研究費は、マウス飼育、免疫染色・PCRなどの試薬、学会参加費、文献整理ソフト購入などに使用する予定。
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