| 研究課題/領域番号 |
20K08218
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
横山 和明 帝京大学, 薬学部, 教授 (50246021)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 副腎白質ジストロフィー / スフィンゴ糖脂質 / 極長鎖脂肪酸 / 酸化リン脂質 / コレステロールエステル / 質量分析 / 網羅的解析 / ペルオキシソーム / ペルオキシソーム病 / 先天代謝異常症 / 脂質メタボローム / リピドミクス / スフィンゴ糖脂質の網羅的解析 / リン脂質の網羅的解析 / 質量イメージング / 副腎白質ジストロフィ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究はペルオキシソーム病である副腎白質ジストロフィーの臨床サンプルのリピドミクス解析で見出した、極長鎖脂肪酸をグリセロール１位に結合するリン脂質分子および新奇スフィンゴ糖脂質分子が、本疾患の後天的な発症を規定する因子なのではないか、という問いを明らかにするものである。前者の合成酵素については、本疾患モデル細胞で候補である４種のアシル基転移酵素に対してゲノム編集を適用する。さらにこの合成酵素を創薬ターゲットと捉え化合物ライブラリーを用いて阻害薬を探索する。後者は、その構造と発現分布を解析する。さらに両脂質分子に対する抗体が、未発症者にはなく発症患者の血液中にあるかを解析する。
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| 研究成果の概要 |
ペルオキシソーム病の副腎白質ジストロフィー(ALD)では、極長鎖脂肪酸を含有する各種脂質分子種が蓄積し、大脳白質での後天的な炎症性脱髄により発症する。糖脂質について(1)ALD患者剖検脳で見出された４種のうち３種の新奇スフィンゴ糖脂質の構造解析を完了し、(2)ALD患者線維芽細胞では極長鎖脂肪酸含有スフィンゴ糖脂質６種を同定した。リン脂質について(3)極長鎖脂肪酸含有ホスファチジルコリン合成を担うアシルトランスフェラーゼをほぼ同定し、(4)ALD患者血漿に特有な酸化リン脂質分子種を同定した。さらに(5)ALD患者剖検脳白質に特定のコレステロール脂肪酸エステル分子種が局在することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ペルオキシソーム病の副腎白質ジストロフィー(ALD)では、極長鎖脂肪酸を含有する各種脂質分子種が蓄積し、大脳白質での後天的な炎症性脱髄により発症する。極長鎖脂肪酸含有脂質分子種の発症への関与が疑われており、その合成酵素の解明に向けて大きく進展した。一方でALD患者剖検脳での新奇スフィンゴ糖脂質の構造解析とコレステロール脂肪酸エステルの蓄積の発見は、極長鎖脂肪酸以外にも脂質代謝系に異常が生じていることを示唆しており、ALD発症機構の一翼を担っている可能性が示された。発症機構の解明を進めることにより、創薬ターゲットの確立に道を開くものである。
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