| 研究課題/領域番号 |
20K08224
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所 |
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研究代表者 |
中山 敦雄 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 部長 (50227964)
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| 研究分担者 |
松木 亨 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 主任研究員 (90332329)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | Rett syndrome / MECP2 / gene therapy / oligodendrocyte / AAV / レット症候群 / 遺伝子治療 / モデルマウス / オリゴデンドロサイト / Mecp2 / AAVベクター / Rett症候群 / マウスモデル / miRNA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Rett症候群は原因遺伝子が判明している発達症・知的障害の中では比較的頻度が高く、国内にも多くの患女児が存在する。近年他の遺伝子疾患で成果を上げている遺伝子補充療法による症状の改善や進行の抑制が期待されているが、原因遺伝子産物（その遺伝子を元に作られるタンパク質）の機能が非常に多岐におよび、また複雑でもあるために、単純な補充療法で予測通りの効果が得られるか、また予想できない副作用が起きないかといった懸念が残っている。本研究ではこの原因遺伝子産物の機能の中でRett症候群の症状に特に関連が大きいと考えられる部分に焦点を絞り、遺伝子治療の新しい標的を動物実験で探る。
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| 研究成果の概要 |
レット症候群原因遺伝子MECP2の遺伝子治療は適切な発現制御が困難なため、臨床応用に至っていない。MECP2下流の機能分子miR-199aを新規の補充遺伝子とした当初の研究計画は、Mecp2-KOマウスが生後4-5週で死亡しmiR-199aの効果判定が困難だったため、KOマウスの延命効果があるMecp2自体を発現させる新たなベクター開発に目的を変更した。治療標的細部をオリゴデンドログリアに絞り、この細胞で高活性のCNP遺伝子プロモーター下でMecp2を発現するベクターを構築した。このベクターは経静脈投与によって期待した延命効果が得られたが、延命後の筋力低下は十分改善されなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
多機能分子MECP2の遺伝子変化によるレット症候群では、原因遺伝子がわかっているにも関わらず遺伝子治療の臨床応用は困難となっている。これはMECP2を過不足なくさまざまな細胞腫で発現させることが必要だが、それが難しいためである。今回の研究ではレット症候群遺伝子治療に向けて、神経細胞のみでなくオリゴデンドログリアでのMECP2発現回復が生命予後改善に重要であることが示唆された。
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