| 研究課題/領域番号 |
20K08250
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
宗形 光敏 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30312573)
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| 研究分担者 |
佐藤 恭弘 帝京大学, 医学部, 助教 (00750241)
鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
児玉 浩子 帝京平成大学, 未登録, 特任教授 (00093386)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | Menkes disease / Macular mouse / Copper / macular mouse / Mekenkes病 / 銅錯体 / Menkes病 / Disulfiram / マクラマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Menkes病は銅トランスポーターATP7Aの遺伝子異常により銅の吸収や脳への送達ができず、致死的な機能不全を来す。有機銅錯体はその脂溶性により細胞膜を通過して銅を体内へ送達するため、Menkes病の治療となる可能性がある。しかし、有機銅錯体は極めて難溶で消化管吸収が悪い。また、Menkes病では大量の銅が体循環に移行出来ずに消化管上皮に蓄積しており、有機銅錯体の経口投与はこの銅負荷を助長するため下痢を誘発する。この点を改善するため、ミセル化により銅錯体の消化管吸収を改善し、さらに銅キレート剤の併用により消化管の過剰な銅を回収し脳に送ることを着想し、病態マウスを用いて検証を行う。
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| 研究成果の概要 |
Menkes病は銅トランスポーターATP7Aの遺伝子異常があり、必須元素の銅を脳へ送達できない。我々はこの疾患の病態マウスに銅錯体を経口投与しその有効性を確認したが、下痢が生じ易かった。Disulfiram(DSF)は臨床では嫌酒薬として使用される。DSFは食餌中や体内の銅と錯体を形成する。DSFをMenkes病モデルマウスに投与したところ、粉末では効果は不安定だが、溶液の形では病態マウス全例が生存し、脳内の銅濃度の上昇も確認できた。一方銅に依存するノルアドレナリンの生成は不十分であり、また過量投与では脳重量を抑制した。臨床導出のためには銅製剤の併用と血中濃度測定等慎重な計画が必要である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Menkes病は銅の吸収不全を来す重篤な遺伝性疾患であり、未治療では致死的である。治療には銅製剤の注射の継続が必要であり、患者、保護者の負担は大きく、効果も限定的である。この疾患におけるDisulfiramの応用は本疾患の経口薬による治療を可能とし、患者の負担を軽減する。また銅の過剰部位から脳へ消化管の負担なく銅を移送するため、治療効果の進展も期待できる。
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