| 研究課題/領域番号 |
20K08250
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
宗形 光敏 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (30312573)
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| 研究分担者 |
佐藤 恭弘 帝京大学, 医学部, 助教 (00750241)
鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
児玉 浩子 帝京平成大学, 未登録, 特任教授 (00093386)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | Menkes disease / macular mouse / Mekenkes病 / 銅錯体 / Menkes病 / Macular mouse / Disulfiram / マクラマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Menkes病は銅トランスポーターATP7Aの遺伝子異常により銅の吸収や脳への送達ができず、致死的な機能不全を来す。有機銅錯体はその脂溶性により細胞膜を通過して銅を体内へ送達するため、Menkes病の治療となる可能性がある。しかし、有機銅錯体は極めて難溶で消化管吸収が悪い。また、Menkes病では大量の銅が体循環に移行出来ずに消化管上皮に蓄積しており、有機銅錯体の経口投与はこの銅負荷を助長するため下痢を誘発する。この点を改善するため、ミセル化により銅錯体の消化管吸収を改善し、さらに銅キレート剤の併用により消化管の過剰な銅を回収し脳に送ることを着想し、病態マウスを用いて検証を行う。
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| 研究実績の概要 |
メンケス病は銅トランスポーターATP7Aの遺伝子異常による伴性劣性遺伝病である。必須元素である銅の吸収や脳への送達ができず、臓器の致死的な機能不全を来す。これまで我々はこの疾患のモデルマウス（マクラマウス）を用いて有機性銅錯体Cu-gtsmの経口投与により銅の供給と病態の改善が可能であることを見出したが、消化管への銅負荷による下痢が生じやすいことが課題となった。
DSFは本来嫌酒薬として臨床では用いられるが、DSFは体内で銅と脂溶性の高い錯体を形成することが知られている。Disulfiram（DSF）自体は銅を含有しないが、体内で銅と脂溶性の錯体を形成し、形成された錯体の脳への移行性も高い。DSFの利用により消化管の銅負荷を軽減しつつ銅を供給できるのではないかと考えた。DSFは懸濁液状態ではマクラマウスに対する効果は弱かったが、脂質に溶解し溶液とすることで有効にマクラマウスの病態を改善し、銅製剤の併用がなくとも脳組織中の銅濃度は有意に上昇し、マクラマウスを生存させることができた。一方、ノルアドレナリンの生成は改善せず、これはドーパミン水酸化酵素中の銅がDSFのキレート作用により奪われたものと考えられ、この点ではバランスの取れた銅の供給の併用が必要と考えられた。また高用量のDSFは脳重量を軽度に抑制した。
DSF溶液により下痢を起こさずにマクラマウスを生存させることができた。DSFは溶液とすることで単独でもMenkes病の有効な治療薬となる可能性があるが、過量にならないよう血中濃度測定による用量管理を行うとともに、銅製剤による銅の供給の併用が必要である。今後DSFと経口銅製剤の至適な剤型と組み合わせを検討したい。
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