| 研究課題/領域番号 |
20K08260
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 琉球大学 |
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研究代表者 |
鳥原 英嗣 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50757218)
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| 研究分担者 |
仲嶺 三代美 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20381105)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | ダイアモンド・ブラックファン貧血 / 先天性貧血 / 疾患モデル / リン酸化 / リボソームタンパク質 / ゼブラフィッシュ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Diamond-Blackfan 貧血（DBA）は、赤芽球への分化異常によって引き起こされる先天性疾患である。原因遺伝子のひとつがリボソームタンパク質（RP）をコードするRPS19である。しかし疾患の分子機構については不明な点が多い。現在最も有力なのは、RP遺伝子の変異により活性化されるがん抑制遺伝子のTP53経路の関与である。一方、我々はRPのリン酸化が赤血球造血に影響を与える可能性を見出した。また、ゼブラフィッシュにおいて、該当するリン酸化酵素遺伝子をノックアウトすると、貧血症状が見られた。そこで本研究では、RPのリン酸化を介した造血制御機構を明らかにし、未知の分子機構の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
ゼブラフィッシュモデルを用いて、(1)rps19 Ser59のリン酸化・非リン酸化の状態における解析と、(2)リン酸化酵素pim1のリン酸化制御が与える影響の解析両面から、赤血球造血へのリン酸化の影響を検討した。(1)については、網羅的遺伝子解析および赤血球細胞を単離した実験で、他の組織と異なる発現プロファイルが得られた。(2)については、これまで作製したノックダウン・ノックアウトゼブラフィッシュでの解析に加え、阻害剤によっても同様に赤血球造血が障害されるという結果を得た。今後は、これらのモデルを用いて、rps19のリン酸化関与する赤血球造血機構の解明を目指す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Diamond-Blackfan貧血（DBA）の発症機序として現在最も有力とされるのは、RP遺伝子の変異によりがん抑制遺伝子TP53の経路が活性化されるというものである。しかし、その詳細は不明な点が多い。また、RP遺伝子に変異を持たない患者に関しては原因が不明なままである。本研究では、RPのリン酸化・脱リン酸化の制御が赤血球造血に関与する可能性を見出し、これまで関連が知られていない経路による造血制御機構の存在が示唆された。これにより、TP53経路以外のDBAの分子機構について、新たな知見が得られることが期待される。
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