| 研究課題/領域番号 |
20K08275
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
星 拓男 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10375503)
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| 研究分担者 |
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | NASH / p62 / 臓器連関 / 脂肪酸代謝 / 肝細胞 / 脂肪細胞 / 非アルコール性脂肪性肝炎 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は，p62とlipophagyの異常を介したNASH発症進行機構を明らかにすることを目的として，in vivoとin vitroの両面から遂行する．そのために，①p62-KOマウスと野生型マウスに高脂肪食を摂餌させて肝臓の表現型を比較し，p62欠失によるlipophagy障害がNASH病態にどのように影響するか，②肝細胞または脂肪細胞のみにp62を発現する組織細胞特異的p62遺伝子レスキューマウスの表現型解析し，組織別のp62がどのようにNASH病態に関与するか，③培養肝細胞を用いた実験により，p62がlipophagyと脂肪酸代謝をどのように制御するか，を明らかにする．
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| 研究成果の概要 |
p62が肝細胞のみに発現する肝細胞特異的p62レスキュー（p62-H res），脂肪細胞にのみ特異的に発現する脂肪細胞特異的p62レスキュー（p62-A res），全身p62遺伝子欠失（p62-KO），更に，野生型（WT）マウスに，60%高脂肪食を摂餌させ，NASH重症度を比較解析した．p62-KO，p62-A resは，WTと比較して高度の肝炎症線維化を伴う重症NASHへ進展したが，p62-H resでは，肝炎症，肝線維化がWTと同程度に抑制され，NASHの進行が軽減していた．これらの結果から，肝細胞のp62がNASHの発症と進展において防御的な役割を果たすことが明らかとなった．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は，単純性脂肪肝から発生し，致死的な肝硬変，肝癌へ進行する疾患である．しかし，その発症機序は完全には解明されておらず，NASH進行および肝癌発生を阻止するための薬物治療も確立していない．本研究は，ヒトNASHに類似する新規モデルにおいて，肝細胞特異的なp62発現がNASHの進展を抑止することを見出した．これらの結果から肝細胞のp62がNASHに防御的な役割を果たすと考えられ，特に肝細胞のp62の発現のコントロールが新しいNASHの治療標的と成り得る可能性を示した点で，将来的なNASH治療開発のための研究として意義が大きい．
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