研究課題/領域番号 |
20K08289
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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研究機関 | 産業医科大学 (2022) 山口大学 (2020-2021) |
研究代表者 |
藤澤 浩一 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (00448284)
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研究分担者 |
高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60511251)
松本 俊彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70634723)
山本 直樹 山口大学, 教育・学生支援機構, 教授 (90448283)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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キーワード | がん / 鉄 / キレート / 細胞 / 癌 / 鉄キレート / 代謝 / ミトコンドリア / アデニル酸キナーゼ |
研究開始時の研究の概要 |
DFO耐性株を作製し、DFOに対する耐性機構の解明をメタボローム解析と遺伝子発現解析中心に行う。得られた情報より耐性に関わるターゲットを同定し、in vitroおよび in vivoで併用効果確認を行う。さらに有効血中濃度維持時間の短いDFOの効果を上げるために徐放剤とミトコンドリアターゲティングを検討する。DFO投与により強制的に代謝をモディファイすることで併用効果を上げる治療法は今後の新たな癌化学療法に有益なものになると考えられる。
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研究実績の概要 |
鉄は生体に必要な微量元素であり、鉄キレート剤は癌に対する新たな治療ストラテジーとして注目されている。細胞内には多くの鉄が必要な酵素があり、鉄除去によって細胞内代謝が大きく変化することが考えられる。しかし様々な鉄含有タンパクなど多くのターゲットがあることからDeferroxiamine (DFO)による影響を詳しく評価することは困難であり、どのターゲットが重要であるか細胞種ごとに知る必要がある。そこで本研究ではこれまでに報告がないDFO耐性株を作製するために、DFO投与を継続することで肝癌細胞株(Huh7)の耐性株作製を目指した。数か月以上DFOを投与し、徐々にDFO濃度を上げてゆくことを継続することでHuhのDFO耐性株を得ることができた。さらに非耐性株でDFO投与により起こる変化とともに評価し、どのターゲットが癌細胞の生存にとって重要なのか解析を試みた。特に、癌幹細胞で増加が報告されている代謝産物の変動など、いくつかの変化が認められた。さらに遺伝子発現解析では解糖系の代謝変化などいくつかの興味深い変化がDFOとの併用薬剤のターゲットに挙げられることが示された。これら候補薬剤とDFOの併用効果をHuh7で評価したところ、併用することにより、より多くの細胞が死ぬことからあきらかな併用効果が認められた。本研究で得られたDFO投与により強制的に代謝をモディファイすることによる併用療法に関する知見は今後の新たな癌化学療法に有益なものになると考えられる。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでに2種類の細胞について評価を行ってきた。1つ目のHeLa細胞の解析については2022年に論文報告を行った。またHuh7細胞でも興味深いデータが得られており、論文投稿の準備を行っているところである。
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今後の研究の推進方策 |
Huh7細胞におけるDFOの評価を行う。 特に遺伝子発現解析、メタボローム解析などを中心として鉄キレート剤の効用と併用療法の可能性を解析してゆく。
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