非アルコール性脂肪肝炎、新規診断マーカー・治療標的としての糖鎖修飾解析

• 研究課題/領域番号: 20K08298
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小川 浩司 北海道大学, 大学病院, 助教 (20735188)
• 研究分担者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418) ; 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: NASH / 糖鎖 / 肝線維化 / 糖鎖マーカー / NAFLD / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

申請者らはNASH新規診断マーカーとして、網羅的な複合糖質糖鎖解析から肝逸脱酵素と関連のなく肝における炎症を鋭敏に反映する血清糖鎖マーカーAAT-A3Fを見出した。本研究では、１）NASH 診断、病態反映マーカーであるAATA3Fの診断マーカー、病態進展予測マーカ―としての検討、2) AAT-A3F上昇に関与する因子の検討、3）NAFLD/NASH症例において特異的に上昇する糖化蛋白の網羅的な解析により同定したNASH症例のみにおいてのみ上昇する複数の糖化蛋白のNASH病態進展への影響の検討、を行い精度の高いNASH診断、病態進展マーカーの確立とNASH治療の新規治療標的の萌芽となる検討を行う

研究成果の概要

NASHの診断・病態把握には肝生検以外の方法が存在せず、非侵襲的な診断法の開発が急務である。1肝生検により診断されたNAFL症例・NASH症例の血清を独自に開発した網羅的な複合糖質糖鎖解析（総合グライコミクス）を行い、肝逸脱酵素と関連のなく肝における炎症を鋭敏に反映する新規の血清糖鎖マーカーAAT-A3Fを見出した。この血清AAT-A3F値は、肝逸脱酵酵素値と相関せず・肝細胞内の炎症性サイトカイン発現・肝組織炎症と相関し病早期のNASHをも診断可能なマーカーである事を明らかにした。この新規NASH 診断、病態反映マーカーであるAAT-A3FがNASH進展の早期病変を検出可能である事を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非アルコール性脂肪性肝疾患は、肥満人口の増加に伴い世界的な公衆衛生上の問題となる。NAFLDは、非アルコール性脂肪肝（NAFL）と非アルコール性脂肪性肝（NASH）に分類されNAFLDの一部は、NASH、肝硬変、肝細胞癌へと進展する予後不良な病態をたどるため、早期に高リスク症例の囲い込みが必須である。この血清AAT-A3F値と既存の、診断マーカー統合し解析する事により、非侵襲的なNASH診断への開発の萌芽となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatitis C virus eradication by direct‐acting antivirals causes a simultaneous increase in the prevalence of fatty liver and hyper low‐density lipoprotein cholesterolemia without an increase in body weight (2023)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Sho Takuya et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 595-606
  • DOI: 10.1111/hepr.13899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in Serum Growth Factors during Resistance to Atezolizumab Plus Bevacizumab Treatment in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yang Zijian、Suda Goki、Maehara Osamu、Ohara Masatsugu、Yoda Tomoka、Sasaki Takashi、Kohya Risako、Yoshida Sonoe、Hosoda Shunichi、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 3 ページ: 593-593
  • DOI: 10.3390/cancers15030593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Angiopoietin-2 Predicts the Occurrence and Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Yamamoto Yoshiya、Baba Masaru、Furuya Ken、Maehara Osamu、Ohnishi Shunsuke、Yoshida Sonoe、Fu Qingjie、Yang Zijian、Hosoda Shunichi、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Suzuki Kazuharu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 1 ページ: 181-181
  • DOI: 10.3390/v15010181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic tenofovir alafenamide for hepatitis B virus reactivation and reactivation‐related hepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 号: 2
  • DOI: 10.1002/jmv.28452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum IL-1β predicts de novo hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C, not during anti-cancer/immunosuppressive therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21315-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum fatty acid-binding protein 5 is a significant factor in hepatocellular carcinoma progression independent of tissue expression level (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohira Masafumi、Yokoo Hideki、Ogawa Koji、Fukai Moto、Kamiyama Toshiya、Sakamoto Naoya、Taketomi Akinobu
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 号: 6 ページ: 794-803
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Tokuchi Yoshimasa、Kubo Akinori、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Ohara Masatsugu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9207-9207
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Akinori、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 14 ページ: 3633-3633
  • DOI: 10.3390/cancers13143633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible correlation between increased serum free carnitine levels and increased skeletal muscle mass following HCV eradication by direct acting antivirals (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16616-16616
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in the estimated renal function after hepatitis C virus eradication with direct-acting antiviral agents: Impact of changes in skeletal muscle mass (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Y, Suda G, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Ohara M, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: in press 号: 5 ページ: 755-763
  • DOI: 10.1111/jvh.13484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Durable response without recurrence to Tolvaptan improves long-term survival (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Suda G, Kubo A, Tokuchi Y, Kitagataya T, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Kawagishi N, Ohara M, Umemura M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 55 号: 12 ページ: 1150-1161
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01721-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-dependent changes in the seroprevalence of COVID-19 in asymptomatic liver disease outpatients in an area in Japan undergoing a second wave of COVID-19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Ohara M, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 5- 号: 10 ページ: 1196-1200
  • DOI: 10.1111/hepr.13551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the optimal psoas muscle mass index cut-off values, as measured by computed tomography, for the diagnosis of loss of skeletal muscle mass in Japanese people. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohara M, Suda G, Kimura M, Maehara O, Shimazaki T, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Kobayashi T, Uebayashi M, Takagi R, Yokota I, Shimamura T, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 6 ページ: 715-725
  • DOI: 10.1111/hepr.13499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence, clinical course, and predictive factors of immune checkpoint inhibitor monotherapy-associated hepatitis in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitagataya T, Suda G, Nagashima K, Katsurada T, Yamamoto K, Kimura M, Maehara O, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Umemura M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Komatsu Y, Hata H, Takeuchi S, Abe T, Sakakibara-Konishi J, Teshima T, Homma A, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: in press 号: 10 ページ: 1782-1788
  • DOI: 10.1111/jgh.15041
  • NAID: 120007160309
  • 査読あり