肝細胞癌における間質細胞オートファジーを介した癌微小環境の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08307
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 疋田 隼人 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20623044)
• 研究分担者: 阪森 亮太郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任講師 (10644685) ; 巽 智秀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20397699)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肝癌 / 肝癌微小環境 / 細胞間相互作用 / GDF15 / CTGF / IL-6ファミリー分子 / 肝星細胞 / 肝細胞癌

研究開始時の研究の概要

星細胞やマクロファージ特異的なオートファジー抑制/促進マウスに発癌させて解析を行うことで、肝星細胞やマクロファージオートファジーを介した多細胞間コミュニケーションが腫瘍進展に与える影響を検討する。また、細胞実験や臨床検体を用いた検討を統合し、癌細胞による間質細胞のオートファジー機構という細胞死機構の制御という観点から腫瘍―間質細胞間の相互作用を明らかにする。腫瘍組織内には様々な細胞が存在しており、２つの細胞間相互作用にとどまらない、微小環境内の複雑な相互作用を紐解くことを目指す。

研究成果の概要

肝がん細胞は肝星細胞のオートファジーを亢進させた。また肝星細胞のオートファジー亢進は、GDF15の発現を増加させ、肝癌細胞の増殖を促進させたGDF15分泌促進を介した肝星細胞と肝がん細胞の細胞間相互作用による肝癌進展機序を明らかにした。

肝癌細胞では、STAT3の活性化によりCTGFが発現増強し分泌が亢進した。CTGFは肝星細胞、マクロファージ、類洞内皮細胞、T細胞の各種IL-6ファミリー分子の分泌を亢進させた。IL-6ファミリー分子は肝癌細胞のSTAT3を発現亢進させ、細胞増殖を亢進させた。CTGF-IL-6ファミリー分子を介した肝癌微小環境による肝癌進展機序の存在を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝癌微小環境による肝癌進展機序が明らかとなった。肝癌細胞だけでなく、間質細胞も肝癌の増殖に大きな影響を与えており、本研究課題の遂行で明らかとなった分子機序を治療標的とすることで、新たな肝癌治療の開発も期待される。本研究成果の社会的な意義は大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] STAT3 is Activated by CTGF-mediated Tumor-stroma Cross Talk to Promote HCC Progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Makino Yuki、Hikita Hayato、Kato Seiya、Sugiyama Masaya、Shigekawa Minoru、Sakamoto Tatsuya、Sasaki Yoichi、Murai Kazuhiro、Sakane Sadatsugu、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Kobayashi Shogo、Eguchi Hidetoshi、Takemura Nobuyuki、Kokudo Norihiro、Yokoi Hideki、Mukoyama Masashi、Tatsumi Tomohide、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 15 号: 1 ページ: 99-119
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] White Adipose Tissue Autophagy and Adipose-Liver Crosstalk Exacerbate Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakane Sadatsugu、Hikita Hayato、Shirai Kumiko、Myojin Yuta、Sasaki Youichi、Kudo Shinnosuke、Fukumoto Kenji、Mizutani Naoki、Tahata Yuki、Makino Yuki、Yamada Ryoko、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Tatsumi Tomohide、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 12 号: 5 ページ: 1683-1699
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.07.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic Stellate Cells in Hepatocellular Carcinoma Promote Tumor Growth Via Growth Differentiation Factor 15 Production (2021)
  • 著者名/発表者名: Myojin Y, Hikita H, Sugiyama M, Sasaki Y, Fukumoto K, Sakane S, Makino Y, Takemura N, Yamada R, Shigekawa M, Kodama T, Sakamori R, Kobayashi S, Tatsumi T, Suemizu H, Eguchi H, Kokudo N, Mizokami M, Takehara T.
  • 雑誌名: Gastroenterology . 巻: 160 号: 5 ページ: 1741-1754
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persistent hepatocyte apoptosis promotes tumorigenesis from diethylnitrosamine-transformed hepatocytes through increased oxidative stress, independent of compensatory liver regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Hikita H, Tanaka S, Fukumoto K, Urabe M, Sato K, Myojin Y, Doi A, Murai K, Sakane S, Saito Y, Kodama T, Sakamori R, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 3363-3363
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83082-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gab1 in livers with persistent hepatocyte apoptosis has an antiapoptotic effect and reduces chronic liver injury, fibrosis and tumorigenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Hikita H, Saito Y, Myojin Y, Sato K, Urabe M, Kurahashi T, Shiode Y, Sakane S, Murai K, Nozaki Y, Kodama T, Sakamori R, Yoshida Y, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: in press 号: 6 ページ: G958-G968
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00370.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 肝癌細胞のSTAT3活性化における間質細胞とのクロストーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、加藤聖也、竹原徹郎
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 癌微小環境による肝癌癌進展機序に着目した新規肝発癌バイオマーカー (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第42回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] 慢性肝疾患における肝細胞のp53活性化による肝前駆細胞の出現と肝発癌 (2021)
  • 著者名/発表者名: 牧野祐紀 疋田隼人 竹原徹郎
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝星細胞と肝癌細胞の細胞間相互作用の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] CTGFとIL-6ファミリー分子を介した腫瘍-間質クロストークによるSTAT3活性化と肝癌の増大進展 (2021)
  • 著者名/発表者名: 牧野祐紀 疋田隼人 竹原徹郎
  • 学会等名: 第28回肝細胞研究会
• [学会発表] 血清GDF15はＣ型慢性肝疾患の新規発癌予測バイオマーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第25回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 肝癌微小環境における肝星細胞のオートファジーを介したGDF15の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝星細胞がオートファジー依存的に分泌するGDF15は肝細胞癌の進展に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、小玉尚宏、牧野祐紀、阪森亮太郎、巽智秀、溝上雅史、江口英利、竹原徹郎
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Hepatic stellate cell autophagy promotes HCC progression via GDF15 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita, Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Tasuku Nakabori, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The Digital International Liver Congress of the European Association for the Study of the Liver
  • 国際学会
• [学会発表] GDF15 secreted by hepatic stellate cells accelerates HCC progression in an autophagy-dependent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita , Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The Liver Meeting Digital Experience
  • 国際学会
• [備考] 肝がん進展に関わる新たな分子を発見
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2020/20201224_2