| 研究課題/領域番号 |
20K08315
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
今 一義 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30398672)
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| 研究分担者 |
池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 教授 (20317382)
李 賢哲 順天堂大学, 医学部, 助教 (30758321)
千葉 麻子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40532726)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 脂肪毒性 / 脂肪酸不飽和化酵素 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝がん / 肝線維化 / 抗酸化物質 / 肝癌 / ケモカイン / 酸化ストレス / グリシン / PTEN / 自然免疫 / アミノ酸 / 脂質合成 / 脂肪酸代謝 / アルコール性肝障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪肝炎“NASH”の罹患数は増加しており、病態機序の解明による予防・治療法の確立が急務である。飽和脂肪酸およびトランス脂肪酸の摂取がNASHの増悪因子とされているが、脂肪酸は代謝によって様々な構造を呈するため、脂肪酸の分子構造の変化がどのように脂肪毒性（細胞障害）の亢進に働くのかは不明であった。本研究では、脂肪酸代謝不均衡による脂肪酸の構造変化と脂肪毒性の増悪による脂肪性肝疾患の病態進展機序を明らかにすることにより、新規診断・治療法の開発を目指すものである。
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| 研究成果の概要 |
脂肪性肝疾患の病態進展における脂肪毒性の発生機序とその影響を解明するため、複数の動物モデルを用いた研究を行った。脂肪酸不飽和化酵素２の発現を低下させ脂質代謝不均衡を惹起したマウスでは、高脂肪・高コレステロール食による脂肪肝炎の増悪と肝線維化の進展を生じた。脂肪肝炎関連肝発がんモデルは脂肪肝炎から肝がん発症に至る過程で、抗酸化物質の減少と炎症性サイトカインの増加を生じたが、グリシン投与でこれらを抑制すると、抗腫瘍免疫が亢進され肝発がんが有意に減少した。脂質代謝不均衡が脂肪肝炎の増悪進展に働き、抗腫瘍免疫の障害を惹起して肝発がんに至るプロセスが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の結果、脂肪酸代謝の変調による脂肪毒性の増加が脂肪肝炎を増悪させ、肝線維化を亢進させることが明らかになり、加齢に伴う脂肪肝炎増悪のメカニズムの一端が明確になった。脂肪酸代謝酵素の評価が脂肪肝炎増悪リスクのスクリーニングに有用である可能性、脂肪酸代謝酵素を標的とした新規治療法の可能性が示され、現在の脂肪肝炎のもつ諸問題の解決に重要な知見を得ることができた。さらに抗腫瘍免疫の制御に脂肪毒性の関与が示唆されたことは重要であり、脂肪肝炎の重大な予後規定因子である肝発がんの早期発見および治療法の確立に寄与しうる学術的意義の大きな結果が得られた。
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