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非H.pylori胃炎における獲得免疫系の活性化機序と機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 20K08323
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

成田 明子  東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (30772917)

研究分担者 早河 翼  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60777655)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード胃炎 / 胃癌 / B細胞 / 好中球 / 免疫 / H.pylori
研究開始時の研究の概要

申請者は慢性胃炎患者の細菌叢解析及びH.pylori陰性の慢性胃炎マウスモデルの解析を通じ、慢性胃炎組織ではH.pylori非存在下であっても胃内細菌叢のDysbiosisが生じていること及び、獲得免疫系に関与する樹状細胞・B細胞・IgA産生形質細胞の異常集簇が起きていることを発見した。本研究では、これらの異常免疫細胞の機能と胃炎・胃癌との関わりを、遺伝子改変マウスとトランスクリプトーム解析によって明らかにし、除菌後・H.pylori陰性胃炎の病態解明につなげることを目的とする。

研究実績の概要

胃内細菌が非H.pylori胃炎に与える影響を、引き続き胃炎マウスモデルを用いて明らかにした。B細胞を欠損するJh-/-マウス、およびB細胞特異的抗体である抗CD19抗体によるB細胞アブレーション実験の結果、B細胞は胃内細菌叢依存的に誘導される好中球・単球が胃炎進展を促進する一方、胃炎進展を抑制する働きがあることがわかった。同様に、IgA-/-マウスを用いた検討により、IgA産生細胞もB細胞と同様に胃炎進展を抑制する働きがあることがわかった。IL1b強制発現マウスモデルにみられる胃内リンパ濾胞内において、CD11b+細胞・Mast細胞は胃内Dysbiosisにより活性化され、IL23a・Tnfa・IL13・IL4などの分泌を介して上皮細胞の増殖・化生性変化を促進し、B細胞・IgA産生細胞系の増殖を抑制した。B細胞・IgA産生細胞を欠損するモデルでは胃内Dysbiosisが誘導され、細菌叢依存的にCD11b+細胞の増加と胃炎の増悪を呈することが分かった。また、Mast細胞をアブレーション可能なMast-DTRマウスを用いた検討により、Mast細胞は胃炎変化のうちの特に粘液産生性Metaplasiaの形成に重要であることがわかり、その作用はIL13依存性であることが示唆された。すなわち、炎症惹起性のCD11b+細胞・Mast細胞と、炎症抑制性のB細胞・IgA陽性細胞は相互に抑制的作用を有し、胃炎進展過程における複雑な病態形成に関与していることが明らかとなった。ヒトのピロリ菌除菌後症例の胃炎粘膜においてもこれらの炎症細胞浸潤が認められる症例があり、ヒトのピロリ除菌後胃炎の病態においても重要な役割を果たす可能性がある。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件)

  • [雑誌論文] Machine learning?based personalized prediction of gastric cancer incidence using the endoscopic and histologic findings at the initial endoscopy2022

    • 著者名/発表者名
      Arai Junya、Aoki Tomonori、Sato Masaya、Niikura Ryota、Suzuki Nobumi、Ishibashi Rei、Tsuji Yosuke、Yamada Atsuo、Hirata Yoshihiro、Ushiku Tetsuo、Hayakawa Yoku、Fujishiro Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Gastrointestinal Endoscopy

      巻: - 号: 5 ページ: 864-872

    • DOI

      10.1016/j.gie.2021.12.033

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] OLGIM staging and proton pump inhibitor use predict the risk of gastric cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Arai Junya、Niikura Ryota、Hayakawa Yoku、Aoki Tomonori、Yamada Atsuo、Kawai Takashi、Fujishiro Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Gut

      巻: - 号: 5 ページ: 1043-1044

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2021-325551

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nonsteroidal anti‐inflammatory drugs prevent gastric cancer associated with the use of proton pump inhibitors after Helicobacter pylori eradication2021

    • 著者名/発表者名
      Arai Junya、Niikura Ryota、Hayakawa Yoku、Sato Hiroki、Kawahara Takuya、Honda Tetsuro、Hasatani Kenkei、Yoshida Naohiro、Nishida Tsutomu、Sumiyoshi Tetsuya、Kiyotoki Shu、Ikeya Takashi、Arai Masahiro、Suzuki Nobumi、Tsuji Yosuke、Yamada Atsuo、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      JGH Open

      巻: 5 号: 7 ページ: 770-777

    • DOI

      10.1002/jgh3.12583

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Use of Antibiotics and Probiotics Reduces the Risk of Metachronous Gastric Cancer after Endoscopic Resection2021

    • 著者名/発表者名
      Arai Junya、Niikura Ryota、Hayakawa Yoku、Kawahara Takuya、Honda Tetsuro、Hasatani Kenkei、Yoshida Naohiro、Nishida Tsutomu、Sumiyoshi Tetsuya、Kiyotoki Shu、Ikeya Takashi、Arai Masahiro、Suzuki Nobumi、Tsuji Yosuke、Yamada Atsuo、Kawai Takashi、Koike Kazuhiko
    • 雑誌名

      Biology

      巻: 10 号: 6 ページ: 455-455

    • DOI

      10.3390/biology10060455

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dysregulated Immune Responses by ASK1 Deficiency Alter Epithelial Progenitor Cell Fate and Accelerate Metaplasia Development during H. pylori Infection.2020

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa, Y.; Hirata, Y.; Hata, M.; Tsuboi, M.; Oya, Y.; Kurokawa, K.; Abe, S.; Arai, J.; Suzuki, N.; Nakagawa, H.; Fujiwara, H.; Tateishi, K.; Maeda, S.; Koike, K
    • 雑誌名

      Microorganisms

      巻: 8 号: 12 ページ: 1-20

    • DOI

      10.3390/microorganisms8121995

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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